NK1.1+T細胞を用いた細胞工学的手法による先端的動脈硬化治療法の開発

利用NK1.1+ T细胞的细胞工程技术开发先进的动脉硬化治疗方法

基本信息

批准号：
13877100
负责人：
北畠顕
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

動脈硬化病巣は、高脂血状態の元で血液細胞と血管組織間で誘導される複雑な炎症反応の結果形成される。最近新たな動脈硬化危険因子の発見に注目が集まっており、中でも免疫系因子が動脈硬化の発症・進展に深く関与していると考えられている。ヒト動脈硬化病巣においてCD1陽性マクロファージが特異的に存在することが報告されている。従って、糖脂質分子を標的とするNKT細胞の関与が推察される。我々は遺伝子改変マウスを用いて動脈硬化進展修飾遺伝子の機能を明らかにすることを試みている。Jα281-/-,CD1d-/-,β2m-/-,Tap-/-,I-Aβb-/-マウスに動脈硬化食を19から22週間投与後、屠殺、肝重量・体重比を計測、酵素法で血清脂質値を測定した。動脈硬化病巣は上行大動脈の連続切片を脂肪染色して面積を求め解析した。対照はB6マウスとした。脂肪肝の程度を示す肝重量・体重比は各ノックアウトマウス群(10-15%)に比べB6群で最も低かった(7%)。末梢組織から肝臓へのコレステロール輸送に働くHDLコレステロールは各ノックアウトマウス(50-80mg/dl)に比べB6群で著しく低下しており(25mg/dl)、脂肪肝への関与が示唆された。動脈硬化惹起性non-HDLコレステロールはB6群が最も低かった(108mg/dl)。NKT細胞が極めて少ないCD1d-/-,Jα281-/-群で115+/-21,143+/-17mg/dlと他のノックアウト群(241から361mg/dl)に比べ低い傾向にあった。一般にB6マウスを動脈硬化食で飼育するとnon HDLコレステロールは低下しHDLコレステロールは上昇する。各ノックアウトマウス群ではHDLコレステロールの低下は僅かでありnon-HDLコレステロールの上昇はCD1d-/-、Jα281-/-群以外で増大していた。病巣形成に関連してNKT細胞の機能が病巣進展に関与していることが示唆される。今後更に、本研究を基盤として各ノックアウトマウスでの動脈硬化病巣進展について更に検討を加加える。NKT細胞機能を調節する化合物により動脈硬化病変が修飾可能であるか研究を重ね、新しい薬物療法の可能性を探求したい。

动脉粥样硬化灶是由于血细胞和高脂血症下血管组织之间诱导的复杂炎症反应而形成的。最近，注意力集中在发现动脉粥样硬化的新危险因素上，据信免疫系统因素深深涉及动脉粥样硬化的发展和发展。据报道，CD1阳性巨噬细胞在人动脉粥样硬化病变中特异性存在。因此，可以推断涉及靶向糖脂分子的NKT细胞的参与。我们试图使用转基因小鼠阐明动脉硬化进展修饰基因的功能。在对Jα281 - / - ，CD1D - / - ，β2M - / - ，TAP-/，I-AβB-/ - 小鼠进行19至22周的情况下，对Jα281-/ - ，CD1D - / - ，β281-/ - ， - / - ，肝脂质比进行测量，使用Enzym方法测量了小鼠。动脉硬膜菌灶的面积是通过升主动脉串行切片的脂肪染色来确定的。控制是B6小鼠。与每个基因敲除小鼠组相比，肝脏重量和体重比表明脂肪肝的程度最低（7％）（10-15％）。与每只基因敲除小鼠（50-80 mg/dl）相比，B6组的HDL胆固醇作用于胆固醇从周围组织到肝脏的转运，这表明其参与脂肪肝。 B6组的动脉粥样硬化非HDL胆固醇（108 mg/dL）。具有极少NKT细胞的CD1D - / - 和Jα281 - / - 组往往为115 +/- 21,143 +/- 17 mg/dl，低于其他敲除组（241至361 mg/dl）。通常，当在动脉粥样硬化饮食上饲养B6小鼠时，非HDL胆固醇会降低并增加HDL胆固醇。在每个基因敲除小鼠组中，HDL胆固醇略有降低，并且除CD1D - / - 和Jα281 - / - 组以外的其他组中，非HDL胆固醇的增加增加。建议NKT细胞功能参与与病变形成有关的病变发育。将来，将进一步研究本研究的基础，以进一步研究每只敲除小鼠中动脉硬化病变的发展。我们想继续研究调节NKT细胞功能的化合物是否可以修饰动脉硬膜菌病变，并探索新药物疗法的可能性。