細胞内寄生原虫感染による自己免疫応答惹起機序の解明

阐明细胞内原虫感染诱导自身免疫反应的机制

• 批准号: 02F00242
• 负责人: 矢野 明彦
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02F00242/
• 关键词: トキソプラズマ; B-1細胞; 自己HSP70自己抗体; 自己免疫疾患; TLR4; MyD88; IRAK4; エフェクター細胞; Toxoplasma gondii; HSP70; 自己抗体; Myd88; T.g.HSP70; RAG遺伝子

自己免疫発症機序の詳細については未だ不明である。本研究で我々はトキソプラズマ原虫感染によって抗HSP70自己抗体産生が誘導され、この抗HSP70自己抗体がB-1細胞によって産生されることを明らかにした。さらに、トキソプラズマ感染により誘導されるTgHSP70特異的B-1細胞のシグナル活性化について解析を加えたその結巣、TLR4を介し、かつMyD88,IRAK4非依存性の経路により活性化されることが明らかになった。抗HSP70自己抗体を産生するB-1細胞とP3U1細胞との融合で得られたハイブリドーマが産生したモノクローナル抗体投与により抵抗性マウスがトキソプラズマ感染死することから、抗HSP70自己抗体産生B-1細胞が産生する自己抗休は宿主感染防御反応を抑制することが示された。さらに興味あることに、自己抗体非産生性B-1細胞をB細胞欠損マウスでトキソプラズマ感染に感受性を示すμMTマウスに移入すると抵抗性を獲得することが示された。このことから抗体非産生性B-1細胞は逆にトキソプラズマ感染に対する防御エフェクター細胞として機能することが明らかになった。今後、トキソプラズマ感染により活性化されたTh1型生体反応と自己反応性B-1細胞の活性化機序および活性化B-1細胞の宿主防御反応における役割について解析を進める予定である。

自身免疫发育机制的细节仍然未知。在这项研究中，我们揭示了毒素原生动物感染诱导抗HSP70自身抗体的产生，并且该抗HSP70自身抗体是由B-1细胞产生的。此外，揭示了分析了由毒质量感染诱导的TGHSP70特异性B-1细胞的信号激活，并通过其病变，TLR4以及MyD88和Irak4独立途径激活TGHSP70特异性B-1细胞的信号激活。结果表明，抗性小鼠通过施用抗HSP70自身抗体的B-1细胞与P3U1细胞的融合获得的杂交瘤产生的单克隆抗体死亡，以及抗HSP70自身抗体抑制BB-1抑制宿主的自身抗体产生的自动抗抗ARTAT-REST。更有趣的是，表明自身抗体非产生的B-1细胞转移到B细胞缺陷型小鼠中易感弓形虫感染的µMT小鼠时获得了耐药性。这表明无抗体的B-1细胞充当保护性效应细胞对毒性感染的影响。将来，我们计划分析由弓形虫感染激活的Th1型生物学反应，自动反应性B-1细胞激活的机制以及活化的B-1细胞在宿主防御反应中的作用。

项目成果

Chen M., Aosai F., Norose K., Mun H-S., Yano A.: "The role of anti-HSP70 autoantibody-forming Vh1JH1 B-1 cells in Toxoplasma gondii-infected mice."International Immunol.. 15(1). 39-47 (2002)

Chen M.、Aosai F.、Norose K.、Mun H-S.、Yano A.：“抗 HSP70 自身抗体形成 Vh1JH1 B-1 细胞在弓形虫感染小鼠中的作用。”国际免疫学.. 15(1

Yano A., Mun H-S., Chen M., Norose K., Hata K., Kobayashi M., Aosai F.: "Roles of IFN-γ on stage conversion of an obligate intracellular protozoan parasite, Toxoplasma gondii."Intern.Rev.Immunol.. 21. 405-421 (2002)

Yano A.、Mun H-S.、Chen M.、Norose K.、Hata K.、Kobayashi M.、Aosai F.：“IFN-γ 对专性细胞内原生动物寄生虫实习生弓形虫阶段转换的作用。”免疫学修订版.. 21. 405-421 (2002)

Hye-Seong Mun, Fumie Aosai, Mei Chen, Lian-Xun Piao, Kazumi Norose, Yoichiro Iwakura, Akihiko Yano: "Pathogenicity of Toxoplasma gondii through B-2 cell-mediated downregulation of host defense responses."Microbiol.Immunol.. 47(7). 533-542 (2003)

Hye-Seong Mun、Fumie Aosai、Mei Chen、Lian-Xun Piao、Kazumi Norose、Yoichiro Iwakura、Akihiko Yano：“弓形虫通过 B-2 细胞介导的宿主防御反应下调的致病性。”Microbiol.Immunol.. 47

Hye-Seong Mun, Fumie Aosai, Kazumi Norose, Mei Chen, Lian-Xun Piao, Osamu Takeuchi, Shizuo Akira, Hiroshi Ishikura, Akihiko Yano: "TLR2 as an essential molecule for protective immunity against Toxoplasma gondii infection."Int.Immunol. 15(9). 1081-1087 (20

Hye-Seong Mun、Fumie Aosai、Kazumi Norose、Mei Chen、Lian-Xun Piao、Osamu Takeuchi、Shizuo Akira、Hiroshi Ishikura、Akihiko Yano：“TLR2 作为弓形虫感染保护性免疫的重要分子。”Int.Immunol。

Rabie M.Mohamed, Fumie Aosai, Mei Chen, Hye-Seong, Mun, Kazumi Norose, Usama S.Belal, Lian-Xun Piao, Akihiko Yano: "Induction of protective immunity by DNA vaccination with Toxoplasma gondii HSP70, HSP30 and SAG1 genes."Vaccine. 21. 2852-2861 (2003)

Rabie M.Mohamed、Fumie Aosai、Mei Chen、Hye-Seong、Mun、Kazumi Norose、Usama S.Belal、Lian-Xun Piao、Akihiko Yano：“通过使用弓形虫 HSP70、HSP30 和 SAG1 基因进行 DNA 疫苗接种来诱导保护性免疫