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多剤耐性癌の薬物治療を指向したアセトゲニン類の系統的不斉合成法の開発

开发用于治疗多重耐药癌症的乙酰丙酮素的系统不对称合成方法

基本信息

批准号：
02J04668
负责人：
小島直人
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

バンレイシ科アセトゲニンは、1から3個のテトラヒドロフラン環を有するユニークな構造を持つ化合物群で、細胞毒性、抗腫瘍、免疫抑制、殺虫、昆虫摂食阻害、抗マラリアなどの広範囲な生物活性を示すことが明らかになっている。特に、抗腫瘍作用に関しては、選択的に癌細胞の生育のみを阻害すること、また、アドリアマイシン耐性の癌細胞に対しても有効であることが、近年認められている。さらに興味深いことにはアセトゲニンの微細な部分構造の相違によって、有効な癌細胞のタイプに選択性が認められることがin vitroの実験で明らかにされているが、その構造的特徴のため絶対配置が未決定のものが多数存在し、正しい構造活性相関を得ることに限界がある。そこで、合成的手法によりアセトゲニン類の構造決定を行うと共に、種々の天然、非天然型アセトゲニンを合成し、それらの構造活性相関を調べることを計画した。(1)α-THFアルデヒドに対する不斉アルキニル化反応α-THFアルデヒドに対するリガンド制御による不斉アルキニル化を検討した。その結果、キラルリガンドであるメチルエフェドリンを使い分けることで、基質の不斉の影響を受けずに試薬制御で高立体選択的にキラルなC_4ユニットを導入することに成功した。これはα位にTHF環を有するアルデヒドに対する求核付加反応の立体選択性を試薬により制御した最初の例である。(2)bis-THF環ユニットの立体分岐型合成法の開発上で得られた付加体から、環化の方向を制御する二通りの経路により、立体分岐型にbis-THF環ユニットを構築することを試みた。その結果、いずれの経路も高立体選択的に進行し、bis-THF環の8つのジアステレオマーを系統的に合成することに成功した。

The structure of the compound group, cytotoxicity, anti-tumor, immunosuppression, insecticidal, insect food resistance, anti-tumor and anti-tumor biological activity are shown in the following table. In particular, anti-tumor effect is related to the selection of cancer cells and the inhibition of fertility. In addition, the structural characteristics of the micro-structure of the vitro are not determined by the existence of the majority of the structure, and the structural activity of the micro-structure is limited. Therefore, it is planned to use synthetic methods to make structural decisions of the actins class, synthesize natural and non-natural actins, and adjust the structural activity of the resulting actins. (1)α-THF is a natural gas generator. As a result, the substrate is not affected by the influence of the substrate, and the test is successful in controlling the introduction of the high-resolution selection of the substrate. This is the first example of how to control the stereoselectivity of THF rings in the α-position (2) The development of bis-THF ring synthesis by stereo-branching synthesis method has been studied. As a result, the process of high-resolution selection of bis-THF rings was successfully carried out.