細胞外マトリックスタンパク質架橋構造の生合成と機能に関する研究

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平成十六年度研究計画『アセトアルデヒドによるタンパク質の架橋化の検証、及び飲酒による架橋形成の評価』飲酒による生体内の代謝過程で生成するアセトアルデヒドは、非常に反応性が高く、タンパク質の求核性アミン酸残基と付加体を形成することが知られている。細胞外マトリックスタンパク質は、代謝回転が非常に遅いためアセトアルデヒドによる修飾のターゲットとなり、アセトアルデヒド付加物生成とその蓄積が予想される。このようなタンパク質の修飾によって主要な細胞外マトリックスタンパク質であるエラスチンやコラーゲンなどの正常な架橋化を妨げると同時に、異常な架橋の形成に関与することが推察される。このような背景から本研究ではin vitroにおいてアセトアルデヒド/タンパク質のモデル反応を行い、アセトアルデヒド付加体の構造の解析を行った。付加体構造を各種クロマトグラフィーによって分取し、MSおよび各種NMRによって分析した結果、リジン残基に4分子のアセトアルデヒドが縮合付加した四級ピリジニウム構造の付加体を同定した。また、このアセトアルデヒド由来のリジン付加体の高速液体クロマトグラフィーによる定量法を確立した。さらに、アセトアルデヒドは、エラスチン中の架橋の前駆分子であるα-aminoadipic semialdehyde残基量を減少させることが明らかになり、その架橋形成への干渉作用が示唆された。現在、アルコール強制投与ラットを作成し、架橋の量的、及び質的変化を測定し病態との関連を検証している。