Research for the exonic splicing enhancer sequences in dysttrophin gene
肌营养不良蛋白基因外显子剪接增强子序列的研究
基本信息
- 批准号:13670802
- 负责人:
- 金额:$ 2.3万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:2001
- 资助国家:日本
- 起止时间:2001 至 2002
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
We have proposed a novel molecular therapy for Duchenne muscular dystrophy (DMD), in which the frameshift mutation causing DMD is changed into the in-frame deletion characteristic of mild form Becker muscular dystrophy (BMD) by inducing exon skipping using an antisense oligonucleotide. We have already clarified that the antisense oligonucleotide against splicing enhancer sequence (SES) in exon 19 of dystrophin gene induced the skipping of exon 19, and the skipping of this exon resulted in the production of the dystrophin protein in DMD myocytes with the deletion of exon 20. To apply this strategy for the treatment of frequent deletion mutations, SES in the exons from deletion hot spot of dystrophin gene were examined.Because purine-rich sequences within exons are proposed to promote proper splicing as splicing enhancers, purine-rich sequences from three exons (exons 43,46 and 53) were examined for their splicing enhancer activity by using a Drosophila doublesex pre-mRNA. The most powerful activating effect on upstream intron splicing was seen with a sequence from exon 43. A sequence from exon 53 showed relatively low activity, whilst that from exon 46 had little effect. To characterize the splicing enhancer sequences in exons 53 and 46 further, entire exons were divided into 30nt fragments that were examined separately for their splicing enhancer activity. In exon 53, two fragments located at the 5' and 3' ends, respectively, had strong splicing enhancer activity, although they were not the most purine-rich regions of the exon. In contrast, all of the fragments derived from exon 46 had little activity. These results suggest that the antisense oligonucleotide aginst these SESs are useful tool for DMD treatment.
我们提出了一种新的分子治疗Duchenne型肌营养不良症(DMD)的方法,其中通过使用反义寡核苷酸诱导外显子跳跃,将导致DMD的移码突变改变为轻度Becker型肌营养不良症(BMD)特征的框内缺失。我们已经阐明,针对dystrophin基因外显子19的剪接增强子序列(SES)的反义寡核苷酸诱导外显子19的跳跃,并且该外显子的跳跃导致DMD肌细胞中dystrophin蛋白的产生和外显子20的缺失。为了将这一策略应用于常见缺失突变的治疗,我们检测了dystrophin基因缺失热点外显子的SES,由于外显子中富含嘌呤的序列被认为是促进正确剪接的剪接增强子,因此我们利用果蝇dystrophin基因前体mRNA检测了3个外显子(外显子43、46和53)的富含嘌呤序列的剪接增强子活性。对上游内含子剪接的最强激活作用见于外显子43的序列。来自外显子53的序列显示出相对较低的活性,而来自外显子46的序列几乎没有影响。为了进一步表征外显子53和46中的剪接增强子序列,将整个外显子分成30nt片段,分别检查其剪接增强子活性。在外显子53中,分别位于5'和3'端的两个片段具有强剪接增强子活性,尽管它们不是外显子中嘌呤最丰富的区域。相反,所有来自外显子46的片段几乎没有活性。这些结果表明,针对这些SES的反义寡核苷酸是治疗DMD的有用工具。
项目成果
期刊论文数量(22)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Ito T.: "Purine-rich exon sequences are not necessarily splicing enhancer sequence in the dystrophin gene"Kobe Journal of Medical Science. Vol.23. 193-202 (2001)
Ito T.:“富含嘌呤的外显子序列不一定是肌营养不良蛋白基因中的剪接增强子序列”《神户医学科学杂志》。
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Ito,T.: "One of three examined purine-rich sequences selected from dystrophin exons exhibits splicing enhancer activity"Acta Myologica. 20. 151-153 (2001)
Ito,T.:“从肌营养不良蛋白外显子中选择的三个检查的富含嘌呤序列之一表现出剪接增强子活性”Acta Myologica。
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- 影响因子:0
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- 通讯作者:
足立佳代: "ジストロフィン異常症76家系の遺伝子解析"脳と発達. 34巻. 391-397 (2002)
Kayo Adachi:“76 个肌营养不良蛋白疾病家族的遗传分析”,《大脑与发育》,第 34 卷,391-397(2002 年)。
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P.S.Lai: "Comparative study on deletions of the dystrophin gene in three Asian populations"Journal of Human Genetic. Vol.47. 552-555 (2002)
P.S.Lai:“三个亚洲人群抗肌营养不良蛋白基因缺失的比较研究”人类遗传学杂志。
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Takeshima Y.: "Oligonucleotides against a splicing enhancer sequence led to dystrophin production in muscle cells from a Duchenne muscular dystrophy patient"Brain and Development. Vol.23. 788-790 (2001)
Takeshima Y.:“针对剪接增强子序列的寡核苷酸导致杜氏肌营养不良症患者的肌肉细胞产生肌营养不良蛋白”《大脑与发育》。
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