Bedeutung von Sphingosin-1-phosphat im Blut und in lymphatischen Organen für die systemische Steuerung der Lymphozytenzirkulation

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Im Mittelpunkt der beantragten Forschungsarbeit steht eine Familie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (GPCRs), die spezifisch Lysophosphatidylsäure (LPA) und Sphingosin-1-phosphat (S1P) als Liganden binden. LPA und S1P sind Wachstumsfaktorähnliche Zellmitogene, die im Immunsystem von Leukozyten und Thrombozyten nach Stimulierung in physiologisch relevanten Mengen hergestellt werden. Sie sind Agonisten der kürzlich entdeckten EDG-Rezeptoren, von denen zur Zeit acht unterschiedliche Mitglieder aus Säugetiren bekannt sind. Fünf von ihnen (EDG1, EDG3, EDG5, EDG6, EDG8) binden spezifisch S1P, drei (EDG2, EDG4, EDG7) binden LPA. Lymphozyten und Makrophagen exprimieren EDG-Rezeptoren mit einer sowohl konstitutiven, als auch induzierbaren Selektivität, und eine ganze Reihe von Immunzellaktivitäten werden durch S1P und LPA ausgelöst und reguliert. Ziel dieses Projektes ist es, die Expression und die Funktion von EDG-Rezeptoren in Immunzellen muriner lymphatischer Organe zu untersuchen. Dazu soll das Expressionsmuster der EDG-Rezeptoren vor und nach Zugabe bestimmter Stimuli auf murinen Immunzellen analysiert werden. Desweiteren sollen transgene Mäuse hergestellt werden, die ausgewählte EDG-Rezeptoren unter der Kontrolle zellspezifischer Promotoren in Makrophagen und T-Lymphozyten selektiv überexprimieren. Ein wichtiger Aspekt dieser Arbeit ist die Untersuchung von in vivo- und in vitro-Effekten der selektiv überexprimierten EDG-Rezeptoren auf spezifische Funktionen von Makrophagen und bestimmten T-Zell Populationen in Thymus, Milz und mesenterialen Lymphknoten.