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SOD活性中心に遺伝子変異を導入したALSモデルマウスに関する研究

导入SOD活动中心基因突变的ALS模型小鼠研究

基本信息

批准号：
13770316
负责人：
青木正志
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis以下ALS)は進行性の神経変性疾患で、その予後はきわめて不良である。近年、家族性ALSにおいてCu/Zn superoxide dismutase(以下Cu/Zn SOD)遺伝子の変異が報告され、それによる運動ニューロン選択的細胞死の機序の解明が待たれている。本研究ではCu/Zn SOD遺伝子異常による運動ニューロンの選択的細胞死の機序を解明するために、研究代表者である青木が既に報告している日本人独自の点突然変異をマウスに導入し、ALSの新しいモデルマウスの作成を行った。遺伝子変異による臨床経過の違いのメカニズムを検討するために、常法により臨床的に非常に急速な経過をとるALS家系での点突然変異(L84V)と極めて緩徐な経過をとるALS家系の突然変異(H46R)を持つ2種類のトランスジェニックマウスの作成を行った。どちらの変異を導入したトランスジェニックマウスもCu/Zn SOD活性の上昇はなく、病理像として空胞変性の少ないヒトのALSに近いモデルと考えられた。脊髄前角の神経細胞脱落、グリオーシスは両変異ともに認められた。しかし神経細胞、ダリア細胞内に認められるLewy-body like inclusionがH46R変異マウスにおいて著明に認められるのに対して、L84V変異マウスではその頻度は低かった。変異の異なる2種類のトランスジェニックマウスを比較すると、Cu/Zn SOD遺伝子変異を伴う家族性ALSにおける臨床像と相似した結果であった。新しいモデルマウスの作成により、神経細胞およびダリア細胞に見られるinclusion bodyは神経細胞死に直接関与するものではない可能性および神経細胞死には小胞体ストレスが関与している可能性が示唆された。

Amyotrophic cord sclerosis (ALS below Amyotrophic Lateral Sclerosis) progresses to progressive neuropathic sexual disorders, and the symptoms will be affected later. In recent years, the sequence of the cell death mechanism selected by the family ALS patients (the following Cu/Zn SOD) is clear that they are waiting to be registered. In this study, the sequence of the cell death mechanism selected by the Cu/Zn SOD children, the research representative, the Aoki, the Japanese, and the ALS, all of a sudden, caused a sudden increase in the number of people in Japan. In the first place, there are many problems in the ALS pedigree. In the normal system, there are many problems in the ALS pedigree, such as the sudden change of the L84V (L84V) family. The results showed that the Cu/Zn SOD activity was significantly higher than that of the control group, and the pathology was similar to that of the empty cell. The pathology showed that there was a lack of sex in the empty cell, and that the ALS was close. In the front corner of the spine, the cells fall off, and the cells fall off and the cells fall off. The Lewy-body like inclusion