環境汚染金属による肺癌発症の分子機構の解明-金属によるアポトーシスの制御と発癌との関連性-

阐明环境污染金属引起肺癌发生的分子机制 - 金属诱导的细胞凋亡控制与癌变的关系 -

• 批准号: 13770311
• 负责人: 櫻井 照明
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770311/
• 关键词: ヒ素; 免疫毒性; 発癌; アポトーシス; 肺; 肺胞マクロファージ; 有機ヒ素化合物; グルタチオン

培養細胞を用い、ヒ素化合物による癌化メカニズムのin vitroにおける解明を試みた。ラット正常肝細胞を用いて、無機ヒ素及びそのヒトでの最終メチル化代謝産物dimethylarsinic acid (DMA)を高濃度で短期間(急性毒性)、或いは低濃度で長期間(慢性毒性)細胞に暴露し、その細胞毒性(細胞死の誘導、癌化)を観察した。その結果、無機ヒ素はμMレベルで細胞に強い急性毒性を示し、無機ヒ素の暴露後48時間以内にほぼ100%の細胞に壊死が誘導され、細胞内還元型glutathione (GSH)はこの毒性に対し防御的に働いた。低濃度(nMレベル)の無機ヒ素による長期間暴露の場合は、暴露後10週間程度で全ての細胞は壊死により死滅し、ここでも細胞内GSHは防御的に働いた。一方、DMAはmMレベルで弱い急性毒性を示したが、無機ヒ素の場合とは異なり、アポトーシスを100%誘導した。このアポトーシス誘導には細胞内GSHの存在が必須であった。μMレベルのDMAの長期間暴露は、細胞のGSH濃度やglutathione-S-transferase活性を上昇させ、結果的にヒ素化合物(無機ヒ素に対してもDMAに対しても)に対する耐性を獲得させたが、癌化は観られなかった。細胞内GSHを薬剤で涸渇化させてμMレベルのDMAを長期間暴露させた系では、細胞内へのDMAの蓄積が観察され、多数の異形細胞が出現した。まだデータ数は少ないが、ヒト肺胞上皮細胞を用いた実験でもほぼ同様の結果が得られた。以上より、今回の実験系では、無機ヒ素による細胞癌化の可能性は示されなかったが、その代謝産物であるDMAでは、細胞内GSHが低下した場合に細胞が異形化する可能性が示唆された。しかし、DMAの長期暴露実験を20週間以上継続しても、どの条件下でも明確な細胞癌化は起こらず、癌化には他の要因の存在が示唆された。

Cultured cells are treated with a combination of a chemical and a hormone. Normal liver cells are exposed to medium, inorganic, and inorganic chemicals, and the final metabolic product dimethylarsinic acid (DMA) is observed at high concentrations for short periods (acute toxicity) or at low concentrations for long periods (chronic toxicity), and cytotoxicity (induction of cell death, carcinogenesis) is observed. The results showed that inorganic hormones induced acute toxicity to cells at μM, 100% of cells died within 48 hours after exposure to inorganic hormones, and intracellular glutathione (GSH) prevented acute toxicity. In the case of long-term exposure to inorganic hormones at low concentrations (nM), the cells were completely killed within 10 weeks after exposure, and the intracellular GSH defense was prevented. The acute toxicity of DMA is weak, and the toxicity of DMA is 100% in case of inorganic toxicity. The presence of GSH in cells is essential. Long-term exposure to DMA at μM increased GSH concentration and glutathione-S-transferase activity in the cells, resulting in increased tolerance to hormone compounds (inorganic hormones and DMA) and increased carcinogenesis. The accumulation of intracellular GSH and DMA was observed after long-term exposure to GSH and DMA, and most heteromorphic cells appeared. The number of cells in the lungs was reduced and the results were obtained. The above results show that the possibility of cell carcinogenesis due to inorganic hormones is higher than that due to DMA, and the possibility of cell carcinogenesis due to intracellular GSH is lower. Long-term exposure to DMA for more than 20 weeks is not indicative of the onset of cancer and the presence of other essential causes of cancer.