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α-synucleinの凝集過程におけるα-synucleinキナーゼの役割

α-突触核蛋白激酶在α-突触核蛋白聚集过程中的作用

基本信息

批准号：
13770320
负责人：
山下拓史
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770320/
关键词：
α-synuclein パーキンソン病 Fyn c-Src Pyk2 RAFTK Lewy小体チロシンリン酸化ニトロ化 Src family knase 重合 Peroxynitrite

项目摘要

神経変性疾患は病理学的には各疾患に特異的な封入体の形成により特徴づけられる。その構成蛋白はリン酸化されていることが多く、一部では異常なリン酸化が封入体形成の一因と考えられている。パーキンソン病にみられるLewy小体の主要な構成蛋白のひとつがα-synuclein(αS)であるが、我々は、その凝集過程においてリン酸化が関与しているか検討する目的で、まずαSリン酸化酵素の検索をおこなった。In vitroでのリン酸化アッセイではチロシンキナーゼファミリーのc-SrcならびにFynがαSをリン酸化した。細胞に対する(高浸透圧)ストレスによるin vivoにおけるリン酸化実験でも前述の酵素によるリン酸化が認められたが、これらの酵素の上流にPyk2/RAFTKが関与していた。またαSの4つのチロシン残基のうち125位のチロシンがこれらの酵素の基質であることを明らかにした。しかしながら、抗リン酸化チロシン抗体でLewy小体を免疫染色したところ、リン酸化は認められなかった。すなわちαSの125位に関して、そのリン酸化は凝集を促進しないものと考えられた。一方、チロシンニトロ化によるオリゴマー形成については、125位のチロシンをフェニルアラニンに置換した場合著明に抑制されたが、その他のチロシン残基の置換ではオリゴマー形成に変化がみられなかった。以上のことからc-SrcやFynによるαSのリン酸化は異常な凝集を抑制する方向に作用するものと考えられた。さらに我々は、Pyk2/RAFTKのアダプター蛋白をyeast two hybrid法によりスクリーニングし、その中からPyk2/RAFTKによるαSのリン酸化を抑制させるものとして新規蛋白のPRAPを単離し、現在αS凝集体形成能との関連を検索中である。

Neurological disorders are pathologically related to the formation of inclusions specific to each disorder. A study on the causes of the formation of inclusions in the protein composition The main component proteins of Lewy bodies are α-synuclein(αS), α-synuclein(αS) and α-synuclein(αS). In vitro, the acid changes the temperature and the temperature. In vivo, the enzyme is activated by the enzyme Pyk2/RAFTK. The amino acid residues at position 125 of αS were isolated from the amino acid residues at position 125. The Lewy Body Immunostaining of Anti-DNA Antibody The 125th position of αS is related to the aggregation of α S and α S. In the case of substitution of residues at position 125, it is indicated that the substitution of residues at position 125 is inhibited. The above factors influence the aggregation of αS and α S. In addition, Pyk2/RAFTK has been used to inhibit the acidification of αS in the past two hybrid methods.