神経変性モデルマウスに蓄積した変性タンパク質の同定

神经变性模型小鼠中积累的变性蛋白的鉴定

• 批准号: 13770336
• 负责人: 清水 孝彦
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770336/
• 关键词: 老化; 翻訳後修飾; イソアスパラギン酸; イソアスパラギン酸メチル転移酵素; ノックアウトマウス; トランスジェニックマウス; 神経変性; 遺伝子治療; シナプシン1; シナプス

PIMTは全組織に分布しているにも関わらず、PIMT欠損マウスは神経系に限局した神経細胞変性や致死性痙攣発作を呈する。PIMT欠損マウス脳内に蓄積したIsoAspが一次原因と予想された。トランスジェニックマウスと交配することで神経系にPIMT遺伝子を発現したPIMT欠損マウスは生育の遅延、痙攣発作を認めず生存することが確認された。IsoAspの蓄積はトランスジーンが高発現のマウスでは完全に修復していたが、トランスジ-ンが低発現のマウスではIsoAspの修復は部分的であった。さらにPIMT欠損マウスで認められる海馬でのグリオーシスも高発現マウスでは完全に抑制していたが、低発現マウスの海馬ではグリオーシスが認められた。シナプシン1はin vitroの解析からIsoAsp修飾が高頻度で形成されることが報告されている。PIMT欠損マウスのシナプシン1を調べたところ、量的変化を伴わず、モノクローナル抗体に対する反応性が低下していた。このシナプシン1に対する抗体の反応性低下を調べたところ、いずれのトランスジェニックマウスにおいてもシナプシン1に対する反応性が回復していた。IsoAsp蓄積によるシナプシン1の構造変化が消失したことを示唆した。次に、精製したシナプシン1のIsoAsp含有量を調べたところ、PIMT欠損マウスではシナプシン1に脳全体のIsoAspの3倍以上集中して蓄積していることが明らかとなった(1モルのシナプシン1当たり約0.5モルのIsoAsp量)。この蓄積は高発現マウスにおいては完全に修復されていたが、低発現マウスでは64%の修復であった。以上の結果から、シナプシン1のような特定のタンパク質のIsoAsp修飾の蓄積が病態の発症に強く関与することを示唆した。

PIMT is distributed throughout the organization, and PIMT is not responsible for the death and death of the cells of the Bureau. PIMT is short of information about how to store the IsoAsp for a reason. Please tell me that your mating mother is a child of the PIMT family. Your child is suffering from PIMT deficiency. You have a child birth delay, and your child is known to survive. The IsoAsp makes sure that it is possible to correct the error in the whole section of the IsoAsp. The PIMT does not need to know that the sea is in the middle of the day. The in vitro parses the IsoAsp repair and the high degree to form the report report. PIMT has some symptoms, such as anti-sex, low sex and low sex. The antibody was found to be low in sex, and the antibody was found to be negative. IsoAsp is not responsible for the disappearance of the information system. In the second time, the content of IsoAsp was higher than that of PIMT, and the concentration of IsoAsp was more than 3 times higher than that of the whole. If you are in a high position, you will be able to make a complete repair. If you are in a low position, you will need 64% of the time to complete the repair. The results of the above results show that the specific information is required for IsoAsp repair. The symptoms of illness, symptoms, and symptoms show signs of instigation.

项目成果

Nakai, D. et al.: "Mouse homologue of coq7/clk-1, longevity gene in C. elegans, is essential for coenzyme Q synthesis. maintenance of mitochondria integrity, and neurogenesis."Biochemical and Biophysical Research Communications. 289. 463-471 (2001)

Nakai, D. 等人：“coq7/clk-1 的小鼠同源物（秀丽隐杆线虫的长寿基因）对于辅酶 Q 的合成、线粒体完整性的维持和神经发生至关重要。”《生物化学和生物物理研究通讯》。

Takahashi, M. et al.: "Mouse coq7/clk-1 orthologue rescued slowed rhythmic behavior and extended life span of clk-longevity mutant in C. elegans."Biochemical and Biophysical Research Communications. 286. 534-540 (2001)

Takahashi, M. 等人：“小鼠 coq7/clk-1 直向同源物挽救了线虫中 clk-长寿突变体减慢的节律行为并延长了寿命。”生物化学和生物物理研究通讯。

Ogawara, M. et al.: "Adenoviral expression of protein-L-isoaspartyl methyltransferase (PIMT) partially attenuates the biochemical changes in PIMT-deficient mice"Journal of Neuroscience Research. 69・3. 353-361 (2002)

Okawara, M. 等人：“蛋白质-L-异天冬氨酰甲基转移酶 (PIMT) 的腺病毒表达部分减弱了 PIMT 缺陷小鼠的生化变化”，神经科学研究杂志 69・3 (2002)。

Murakami, K.et al.: "Synthesis, aggregation, neurotoxicity, and secondary structure of various Aβ1-42 mutants of familial Alzheimer's disease at positions 21-23"Biochemical and Biophysical Research Communications. 294・1. 5-10 (2002)

Murakami，K.等人：“家族性阿尔茨海默病的各种Aβ1-42突变体在位置21-23的合成、聚集、神经毒性和二级结构”生物化学和生物物理研究通讯294·1（2002）。

Morimoto, A.et al.: "Aggregation and neurotoxicity of mutant amyloid β (Aβ) peptides with proline replacement : importance of turn formation at positions 22 and 23"Biochemical and Biophysical Research Communications. 295・2. 306-311 (2002)

Morimoto, A. 等人：“脯氨酸取代的突变型淀粉样蛋白 β (Aβ) 肽的聚集和神经毒性：第 22 和 23 位转角形成的重要性”《生物化学和生物物理研究通讯》295·2 (2002)。