酸化ストレスによる神経変性の分子メカニズム解明

阐明氧化应激引起的神经退行性变的分子机制

• 批准号: 17790201
• 负责人: 清水 孝彦
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790201/
• 关键词: パーキンソン病; MnSOD; ドーパミン産生細胞; 活性酸素; Cre-loxP; ミトコンドリア; 神経変性; 酸化ストレス

パーキンソン病をはじめとする神経変性疾患で活性酸素による酸化ストレス傷害が神経毒性にとって重要な病理学的な役割を果たすと考えられている。活性酸素の大部分はミトコンドリア呼吸の副産物として産生され、タンパク質、核酸、脂質といった生体物質に化学反応を起こし、神経細胞の機能不全を起こす結果、神経変性が発生すると考えられている。Mn-SODはミトコンドリア内で活性酸素を処理する主要な防御酵素である。本研究は、ドーパミン産生細胞特異的Mn-SOD欠損マウスを作製・解析することで、酸化ストレス傷害によるパーキンソン病発症の分子メカニズムを解明することが目的である。ドーパミン産生細胞選択的なMn-SOD欠損マウスを作製するために、チロシン水酸化酵素(TH)遺伝子プロモーターの下流にCreリコンビナーゼ遺伝子を組み込んだTH-CreマウスとMn-SOD floxマウスを交配した。尾から抽出したゲノムDNAのPCR解析からホモマウスの作出を確認した。ドーパミン産生細胞選択的なMnSOD欠損の影響を個体レベルで明らかにするために個体寿命を調べた。その結果、ホモマウスは生後3週齢から成長遅延を伴い死亡し始め、生後5週齢までに70%が死亡した。残りの30%は低体重を示すもの生後100日まで生存し、死亡した。欠損マウスのほとんどに尾の筋硬直や後肢の振戦が観察されることから、パーキンソン病の典型的な症状を呈するモデルであることが判明した。次に抗TH抗体による免疫染色でドーパミン産生細胞の脱落を調べたところ、黒質において欠損マウスに著しい変化は認められなかったが、青斑核ではドーパミン産生細胞の顕著な脱落が認められた。抗GFAP抗体の解析では欠損マウス脳の皮質や線条体などの広い領域で顕著なグリオーシスを認めた。以上の結果から、ドーパミン産生細胞特異的MnSOD欠損は青斑核のドーパミン産生細胞の細胞死を引き起こし、かつ広範囲な炎症反応を伴い、筋硬直、振戦などのパーキンソン病の典型的症状を発症したと考えられた。

The results of the study showed that the disease was caused by an increase in the number of active substances and the number of toxic substances. Most of the active acids are produced as by-products of respiration, substances, nucleic acids, lipids, biological substances, chemical reactions, dysfunction of neurons, and neurogenesis. Mn-SOD is a major defensive enzyme in the process of activating enzymes. The aim of this study is to generate cell-specific Mn-SOD deficiency mechanisms and to elucidate the molecular mechanisms underlying the pathogenesis of Mn-SOD deficiency. The production of Mn-SOD flox by cell selection is a process for the production of Mn-SOD flox by cell selection. PCR analysis of the DNA of the virus was carried out to confirm its existence. The effect of MnSOD deficiency on cell selection and individual longevity was investigated. The results are as follows: 3 weeks after birth, 70% of them die, and 7 weeks after birth, 70% die. 30% of the body weight is low, and 100 days after birth, it will survive and die. The typical symptoms of the disease were identified. Second, anti-TH antibody is used to detect the expression of cells that have been produced by T cells, and to detect the expression of cells that have been produced by T cells. The analysis of anti-GFAP antibodies is incomplete. The above results show that cell specific MnSOD deficiency occurs in the nucleus, and cell death occurs in the nucleus. Inflammatory reaction occurs in the nucleus, and the typical symptoms of the disease occur in the nucleus.

项目成果

Nerve injury induces the expression of EXT2, a glyc osyltransferase required for heparan sulfate synthesis

神经损伤诱导 EXT2 的表达，EXT2 是硫酸乙酰肝素合成所需的糖基转移酶

• 发表时间: 2006
• 期刊: Neuroscience 141(4)
• 作者: Murakami K;Namikawa K;Shimizu T;Shirasawa T;Yoshida S;Kiyama H
• 通讯作者: Kiyama H

Detection of amyloid beta peptides with L-isoaspartate in Alzheimer's disease

用 L-异天冬氨酸检测阿尔茨海默病中的淀粉样β肽

• 发表时间: 2006
• 期刊: Nova Biomedical Books
• 作者: Chio;Oka;Murwantoko;Masato;Yano;Yoshifumi;Ueta;Hisae;Kojima;Akiho;Tsuchiya;Masashi;Kawaichi;Hidetoshi Nojiri;Satoshi Uchiyama;Yutaka Imamura;Hidemi Misawa;Takuji Shirasawa;Kouichi Murakami;Yutaka Imamura;Takahiko Shimizu
• 通讯作者: Takahiko Shimizu

Peptide Science 2004(Y. Shimohigashi Ed.)

肽科学2004(Y.Shimohigashi主编)

• 发表时间: 2005
• 作者: A.Morimoto;K.Irie;K.Murakami;Y.Masuda;H.Ohigashi;M.Nagao;H.Fukuda;T.Shimizu;T.Shirasawa;Morimoto Akira;Etuko Katoh;Shinji Nakamura;Kazuma Murakami
• 通讯作者: Kazuma Murakami

A superoxide dismutase/catalase mimetic extends the lifespan of short-lived mev-1 mutant but not the wild type strain in Caenorhabditis elegans

超氧化物歧化酶/过氧化氢酶模拟物可延长秀丽隐杆线虫短命 mev-1 突变体的寿命，但不能延长野生型菌株的寿命

• 发表时间: 2005
• 期刊: Anti-Aging Med Res 2・1
• 作者: Kurayoshi;M.;et al.;Hidetoshi Nojiri;Satoshi Uchiyama;Yutaka Imamura;Hidemi Misawa;Takuji Shirasawa;Kouichi Murakami;Hidemi Misawa;Tomonori Baba;Takahiko Shimizu;Satoshi Uchiyama
• 通讯作者: Satoshi Uchiyama

寿命延長剤、それを含有する飲食品、食品添加物、医薬品及び香粧品

延寿剂、含有延寿剂的食品和饮料、食品添加剂、药品和化妆品

• 发表时间: 2006