サブタイプ選択的な新規ニコチン性アセチルコリンレセプター結合放射性化合物の開発

新型亚型选择性烟碱乙酰胆碱受体结合放射性化合物的开发

• 批准号: 13770499
• 负责人: 飯田 靖彦
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770499/
• 关键词: ニコチン性アセチルコリンレセプター; α_4β_2サブタイプ; ムスカリン性アセチルコリンレセプター; アルツハイマー病; マイネルト核; nucleus basalis magnocellularis; 局所脳糖代謝量; インビボイメージング; ニコチン; アセチルコリンレセプター; 鎮痛; ラジオレセプターアッセイ; α_2β_4サブタイプ; 神経因性疼痛; 坐骨神経結紮モデル

中枢に存在するニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)は、記憶・学習・認知などの脳神経機能に関与すると共に、抗不安作用や鎮痛効果、神経保護効果など多様な性質を有することが知られている。これまで、アルツハイマー病などの脳神経疾患においてnAChRの顕著な減少が報告され、nAChRを対象とした様々な検討が行われてきたが、その中枢での詳細な役割については明らかとなっていない。そこで、本研究では、α_4β_2サブタイプに高い親和性、選択性を有する5-iodo-3-(2-(S)-azetidinyl-methoxy)pyridine(5IA)を合成し、記憶・学習障害を主な症状とするアルツハイマー病(AD)の動物モデルを作製して、記憶・学習機能への脳内nAChRの関与について検討することを計画した。ADでは発症早期におけるマイネルト核の破壊、およびこれを起点として大脳皮質へ投射するコリン作動性神経機能の低下が報告されていることから、ラットにおいてマイネルト核に相当するnucleus basalis magnocellularis(NBM)を破壊し、投射先である前頭葉での神経機能変化について検討を行った。その結果、NBM破壊ラットにおいて、破壊側で局所脳糖代謝量が一時的に減少したが、その変化は時間と共に回復した。また、ムスカリン性アセチルコリンレセプター(mAChR)密度は低下する傾向を示したが、逆に増加する個体もあり、その変化は一定しなかった。これらに対し、nAChR密度はNBM破壊1週間後、1ヶ月後ともに低下しており、記憶・学習障害への脳内nAChRの関与が示唆された。さらに、同様の結果は[^<125>I]5IAを用いたex vivo autoradiographyにおいても得られており、[^<123>I]5IAを用いるnAChRの非侵襲的なインビボイメージングの可能性が示された。

The central nervous system has a variety of functions related to memory, learning and cognition, such as anti-restlessness, analgesic effect, neuroprotective effect, and multiple properties. This is the first time that we've had a problem with neurologic disorders. We've had a problem with neurologic disorders. We've had a problem with neurologic disorders. We've had a problem with neurologic disorders. In this study, the synthesis of 5-iodo-3-(2-(S)-azetidinyl-methoxyl)pyridine(5IA) with α_4β_2 β_ AD is the early stage of development of the disease, the beginning of the development of the brain, the beginning of the development of the brain. As a result, the NBM was reduced and the sugar metabolism was reduced. The density of mAChR is lower than that of mAChR. The density of mAChR is higher than that of mAChR. The density of NAChR decreased after 1 week and 1 month, and the relationship between memory and learning impairment and NAChR decreased. The <125>results of this study show the possibility of using 5IA as an ex vivo autoradiography <123>tool for noninvasive AChR.

项目成果

Y.Kiyono, et al.: "Regional Alterations of Myocardial norepinephrine Transporter Density in Streptozotocin-induced Diabetic Rats : Implication for Heterogeneous Cardiac Accumulation of MIBG in Diabetes"Eur. J. Nucl. Med.. 28. 365-370 (2001)

Y.Kiyono 等人：“链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中心肌去甲肾上腺素转运蛋白密度的区域变化：对糖尿病中 MIBG 异质心脏累积的影响”Eur。

H.Kawashima, et al.: "Brain Extraction of 4-(4-Chlorophenyl)-1-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]pyridinium Ion (HPP+), a Neurotoxic Metabolite of Haloperidol : Studies Using [3H]HPP+"Jpn. J. Pharmacol.. 89. 426-428 (2002)

H.Kawashima 等人：“4-(4-氯苯基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡啶鎓离子 (HPP) 的脑提取，氟哌啶醇的神经毒性代谢物：使用 [

Y.Kiyono, et al.: "Age-related Changes of Myocardial Norepinephrine Transporter Density in Rats : Implications for Differential Cardiac Accumulation of MIBG in aging"Nucl. Med. Biol.. 29. 679-684 (2002)

Y.Kiyono 等人：“大鼠心肌去甲肾上腺素转运蛋白密度的年龄相关变化：对衰老过程中 MIBG 不同心脏累积的影响”Nucl。

H.Saji, et al.: "Evaluation of radioiodinated 5-iodo-3-(2(S)-azetidinylmethoxy)pyridine as a ligand for SPECT investigations of brain nicotinic acetylcholine receptors"Ann. Nucl. Med.. 16(3). 189-200 (2002)

H.Saji 等人：“评估放射性碘化 5-碘-3-(2(S)-氮杂环丁基甲氧基)吡啶作为脑烟碱乙酰胆碱受体 SPECT 研究的配体”Ann。

Y.Kiyono, et al.: "Norepinephrine Transporter Density as a Causative Factor in Alterations in MIBG Myocardial Uptake in NIDDM Model Rats"Eur. J. Nucl. Med.. 29. 999-1005 (2002)

Y.Kiyono 等人：“去甲肾上腺素转运蛋白密度是 NIDDM 模型大鼠 MIBG 心肌摄取改变的致病因素”Eur。