Sinusoidaler hepatischer Transport von Endo- und Xenobiotika

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Die Leber besitzt zentrale Bedeutung für die metabolische Inaktivierung und Ausscheidung zahlreicher körpereigener und körperfremder Substanzen. Erster Schritt bei der hepatischen Elimination ist die Aufnahme über die sinusoidale Plasmamembran der Hepatozyten. Eine möglichst umfassende Kenntnis der beteiligten Transportsysteme ist Voraussetzung für ein tieferes Verständnis der hepatischen Biotransformation. Das breite Substratspektrum und die hepatische Lokalisation mehrerer Mitglieder der ASF-Familie sprechen für eine wichtige Rolle dieser Transportproteine u.a. als sinusoidale Transportsysteme zur Entgiftung von Stoffwechselprodukten, zur Elimination von Pharmaka, aber auch als Eintrittspforte für hepatotoxische Substanzen. Ziel des Projektes ist es, durch kombinierte molekulare und funktionelle Untersuchungen auf der Grundlage der Sequenzinformationen die pharmakologische und pathophysiologische Bedeutung von zwei ausgewählten Vertretern der ASF-Transporterfamilie zu klären. Im Vordergrund steht dabei zunächst die transportkinetische Untersuchung nach Expression in Xenopus-Oozyten und in Zellkultur. Parallel zur funktionellen Charakterisierung wird die Lokalisation der Transporter durch in-situ-Hybridisierung und Immunhistochemie betrieben. Kernaspekte bei der Untersuchung der pathophysiologischen Bedeutung der neuen Transporter sind die Konstruktion von "knock-out"-Mäusen durch gezielte Geninaktivierung sowie grundlegende Arbeiten für eine molekulargenetische Analyse.