Die Rolle der angeborenen Immunität bei hepatozellulärer Schädigung, hepatischer Fibrose und Steatose

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Hepatische Fibrose und Zirrhose sind gekennzeichnet durch eine vermehrte Ablagerung extrazellulärer Matrixproteine im interstitiellen Raum, gefolgt von einer Störung der normalen Leberarchitektur und Leberfunktion. Hepatische Sternzellen (HSZ) sind die Hauptproduzenten dieser Matrixproteine. Nach einem fibrogenen Stimulus wie z. B. Alkohol, viralen Infektionen, Cholestase oder Steatose kommt es zur Aktivierung der hepatischen Sternzellen. Dieser Prozess ist v. a. durch eine vermehrte Kollagenexpression und Proliferation von HSZ gekennzeichnet. Molekulare Mechanismen, die zur Aufrechterhaltung des aktivierten Phänotyps der HSZ beitragen, sind noch weitgehend unbekannt. In vivo Experimente mit Knockout Mäusen zeigten erstmals, dass CD14-, LBP-, Toll-like Rezeptor-9 und -4 Knockout Mäuse vor der Ausbildung einer durch chronische Cholestase induzierten Leberfibrose geschützt sind. Ferner konnte bereits die Expression von TLR2, TLR4, TLR9 und CD14 auf HSZ nachgewiesen werden. Im vorliegenden Antrag soll der Effekt der TLR Aktivierung durch verschiedene Liganden (CpG Motive, LPS, freie Fettsäuren) bei hepatischen Sternzellen in vitro und in vivo untersucht werden. Insbesondere soll dabei die bisher unbekannte Funktion von TLR9 im Rahmen der Signaltransduktion analysiert werden.