自己免疫寛容成立におけるB細胞特異的アダプター分子BASHの機能解析

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骨髄中のB細胞初期分化においてpre-BCRやBCRを介したシグナルは、対立遺伝子排除、Dμ蛋白の選択的排除(Dμ選択)、増殖や成熟など様々な細胞反応を惹起し、これらの作用により最終的には外来抗原にのみ反応するB細胞が選択される。我々は、pre-BCRを介したシグナル伝達におけるBASHおよびCD19の役割について、BASHノックアウトマウス(BKO)およびBASH/CD19ダブルノックアウトマウス(DKO)を用いて解析した。その結果、BKOに比べDKOの骨髄中では、pre-BCRを発現した大型プレB細胞がより多く認められ、B細胞分化はその段階で完全に停止していた。また、D_H塩基配列の読み枠の解析によりDμ選択はこれらのマウスにおいて障害されていた。対照的にIgH遺伝子の対立遺伝子排除はいずれのマウスでも正常であった。これらの結果は、成熟・増殖を誘導するシグナルにおいてBASHとCD19は相補的に働くが、対立遺伝子排除にはいずれの分子も必須では無いことを示唆している。また、Dμ選択と対立遺伝子排除の制御にはそれぞれ独立したシグナル伝達経路が存在することが明らかとなった。また、BKOおよびDKOはpre-BCRを細胞表面に発現するpre-B細胞リンパ腫を高頻度に発症することも明らかとなった。このことは、BASHおよびCD19の従来の細胞反応の他に、腫瘍形成に抑制的に働く役割があることを示している。