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B細胞分化・多様化を制御する抗原受容体シグナルにおけるBASH/BLNKの役割

BASH/BLNK 在控制 B 细胞分化和多样化的抗原受体信号中的作用

基本信息

批准号：
13037032
负责人：
北村大介
金额：
$ 4.48万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

B細胞特異的アダプターBASHは、Btk, PLCγ2,Vav, Grb2等と結合し、B細胞抗原受容体(BCR)刺激によるPLCγ2やNF-κB活性化に必要である。我々はBASHのSH2ドメインに結合して活性化するHPK1を同定し、HPK1がNF-κB活性化経路を正に制御することを明らかにした。BASH欠損マウスでは、BCRシグナル伝達異常に起因するB細胞の生存・増殖・分化の低下、抗体産生低下などの異常がみられた。本研究では、交配により作製したBASH欠損・抗DNA-H/L鎖knock-inマウスの解析より、BCRのreceptor editingにはBASHが必要であることが明らかになった。さらに、BASH欠損マウスではλ鎖陽性細胞やRS再構成の頻度の低下がみられ、DNA反応性B細胞の割合が増加していることから、receptor editingが正常B細胞レパトアにおいても働いており、自己反応性B細胞の制限に貢献していることが始めて証明された。BASH欠損マウスではB細胞初期分化が不完全に抑制されていた。一方、BASH遺伝子と同様Pax5の標的遺伝子であるCD19との二重変異マウスではB細胞分化が完全に停止し、蓄積する静止大型プレB細胞上のpre-BCRの発現がさらに増加していた。この細胞ではRAG2が陽性である一方で、κ鎖germline transcriptが減少しており、再構成したκ鎖遺伝子はわずかであった。以上より、プレB細胞の分裂、RAG2やpre-BCRの発現低下、κ鎖遺伝子部位の活性化、さらには小型プレB細胞への分化などを誘導するpre-BCRシグナルにはBASHが必要であるが、CD19がこれらを部分的に補填することが明らかになった。さらに、この二重変異マウスにおいてもH鎖対立遺伝子排除は正常であったが、D断片の読み枠の解析からDμ選択にはBASHが必須であることが判った。従って、両者は異なるシグナル伝達経路により誘導されることが明らかになった。

B cell-specific binding of BASH, Btk, PLC γ 2, Vav, Grb2, etc., and activation of PLC γ 2 and NF-κ B by B cell antigen receptor (BCR) stimulation are necessary. We have identified BASH SH2 binding and activation of HPK1 and NF-κ B activation of HPK1. BASH deficiency, BCR deficiency, abnormal B cell survival, proliferation, differentiation and antibody production In this study, BCR receptor editing is necessary to control BASH deficiency, anti-DNA-H/L lock-in and analysis. In addition, BASH deficiency has been shown to decrease the frequency of λ-positive cells and RS recombination, increase the number of DNA reverse B cells, increase the number of receptor editing, and contribute to the restriction of normal B cells. BASH is not fully inhibited in its early differentiation. The expression of pre-BCR on stationary large B-cells was increased when CD19 and Pax5 target genes were detected. This cell is RAG 2 positive, and the germline transcript is reduced, and the re-composition of the germline transcript is reduced. The above results show that the division of B cells, the decrease of RAG2 and pre-BCR expression, the activation of kappa chain receptor sites, the induction of small B cell differentiation, the pre-BCR expression, the supplementation of BASH and CD19 are necessary.さらに、この二重変异マウスにおいてもH锁対立遗伝子排除は正常であったが、D断片の読み枠の解析からDμ选択にはBASHが必须であることが判った。The first step is to open the door and open the door.