PKC-ε活性化による心筋虚血再灌流障害の抑制の分子機構

PKC-ε激活抑制心肌缺血再灌注损伤的分子机制

• 批准号: 14770322
• 负责人: 三木 隆幸
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770322/
• 关键词: プレコンディショニング; スタニング; PKC-ε; AMP kinase; GLUT4; 梗塞後心室リモデリング; プレコンデイショング

1.プレコンディショニング(PC)のスタニング軽減効果とPKC活性化、GLUT4発現亢進との関連心筋スタニングすなわち再灌流により壊死を免れた心筋細胞の持続性の収縮機能障害は、心筋梗塞後における心不全の原因として重要である。本研究では(1)PCのスタニング抑制効果は虚血障害自体の軽減によること、(2)PC虚血後にはPKC-ε活性化ならびにAMPkinaseの活性化が誘導され、PC3時間後には、GLUT4のmRNAが約7倍、24時間後にはGLUT4の蛋白レベルが約2倍に上昇すること、(3)PCのスタニング軽減効果ならびにAMP kinase活性化、GLUT4発現亢進がPKC阻害薬で遮断されること、を観察した。したがって、PCのスタニング軽減効果の機序には、PKC-ε、AMP kinaseの活性化に引き続いておこるGLUT4の発現誘導が、心筋細胞の糖の取り込みを亢進させることが関与していると推察された。これらの成績は第24回欧州心臓学会、第67回日本循環器学会において発表し、Cardiovascular Researchに掲載された。2.梗塞後のリモデリングによるPC機構の破綻とPKC活性化との関連梗塞後慢性期患者の予後不良の一因に梗塞後のリモデリングによるPC効果の破綻が寄与している可能性を以前に報告したが、このPC機構の破綻の機序として、(1)梗塞後のリモデリング心では虚血によるPKC-ε活性化が誘導されないこと、(2)アンギオテンシン受容体拮抗薬でリモデリングを抑制すると、虚血によるPKC-ε活性化がおこりPCの梗塞抑制効果が温存されること、(3)リモデリング心においてG蛋白連関受容体やK_<ATP>channelの機能は保たれていること、を観察した。したがって、PCの梗塞抑制においてPKC-ε活性化が重要であり、梗塞後リモデリングの過程でG蛋白連関受容体刺激からPKC-ε活性化いたる情報伝達が障害されることがPC機構破綻の機序と推察された。これらの成績はMoleular and Cellular Biochemistryに掲載された。

1. It is important for the cause of cardiac insufficiency after myocardial infarction to prevent the death and contraction of cardiac muscle cells during reperfusion due to the decrease of protein kinase C (PKC) activation and GLUT4 activation. In this study,(1) the inhibition effect of PC on the reduction of blood deficiency,(2) the activation of PKC-ε and AMPkinase after PC deficiency, the increase of GLUT4 mRNA about 7-fold after PC3, and the increase of GLUT4 protein about 2-fold after PC 24,(3) the inhibition effect of PC on the reduction of AMP kinase, the activation of GLUT4 inhibition, and the inhibition effect of PKC. I'm looking forward to it. The mechanism of the reduction of the effect of PC and protein kinase on the induction of GLUT4 and the increase of glucose uptake in cardiac muscle cells was investigated. The results were published in the 24th European Heart Society, the 67th Japanese Circulator Society, and Cardiovascular Research. 2. The mechanism of PC organ defect and PKC activation after infarction is related to the future adverse effects of chronic patients after infarction. The mechanism of PC organ defect and PKC activation after infarction is related to the possibility of future adverse effects of chronic patients after infarction.(2) The receptor antagonist of G protein is activated to inhibit the proliferation of G protein and the function of K_<ATP>channel is maintained. PKC-ε activation plays an important role in the inhibition of infarction in PC. G protein is involved in receptor stimulation and PKC-ε activation in the process of infarction. The results of molecular and Cellular Biochemistry were revealed.

项目成果

Nishino Y, Miura T.Miki T.Sakamoto J.Nakamura Y, Ikeda Y.Kobayashi H, Shimamoto K: "Ischemic preconditioning activates AMPK in a PKC-dependent manner and induces GLUT4 up-regulation in the late phase of cardioprotection"Cardiovascular Research. 61. 610-61

Nishino Y、Miura T.Miki T.Sakamoto J.Nakamura Y、Ikeda Y.Kobayashi H、Shimamoto K：“缺血预处理以 PKC 依赖性方式激活 AMPK，并在心脏保护后期诱导 GLUT4 上调”心血管研究