HIV感染によるTRAILを介した神経細胞死(HIV脳症への関与)

本年度は未分化な神経細胞における細胞障害および比較のため他のウイルス性脳炎における細胞破壊のメカニズムとTRAIL分子の関与について検討した。新規培養系については組織学的に再構築された中枢神経系細胞培養系である脳スライス培養系と未分化な細胞群が増殖するneurosphere形成培養系を確立した。脳スライス培養系において、HIVに感染したマクロファージと共培養を行うと、神経細胞系に優位な障害が生じることが確認された。また、neurosphere形成培養系においてHIVに感染したマクロファージと共培養を行うと、著明な増殖障害が生じることが明らかになった。これまでにHIVに感染したマクロファージにはTRAIL分子が発現していることが複数のグループにより報告され、また未分化な神経細胞にもTRAIL受容体が発現している可能性があることから、TRAIL分子を介した神経細胞障害は分化した神経細胞のみならず未分化な神経細胞にも起こっている可能性が考えられた。次にエイズ脳症以外の代表的ウイルス性脳炎である単純ヘルペス脳炎についてモデル動物を作製するとともに、neurosphere形成培養系を用いて解析した。単純ヘルペス脳炎モデルラットの脳では、従来報告されているように神経細胞優位に感染し、グリア系細胞やリンパ球、マクロファージなどを含んで高サイトカイン血症が起こり、著明な組織破壊が起こっていると考えられた。また、Neurosphere形成培養系においては、感染が効率よく起こるのにも関わらず、細胞障害は軽度であった。これらのことからエイズ脳症で起こっている神経細胞障害はHIV感染特異的な障害であり、TRAIL分子はウイルス性脳炎の一部の病態に関与する可能性が考えられた。

本年度は未分化な神経細胞における細胞障害および比較のため他のウイルス性脳炎における細胞破壊のメカニズムとTRAIL分子の関与について検討した。新規培養系については組織学的に再構築された中枢神経系細胞培養系である脳スライス培養系と未分化な細胞群が増殖するneurosphere形成培養系を確立した。脳スライス培養系において、HIVに感染したマクロファージと共培養を行うと、神経細胞系に優位な障害が生じることが確認された。また、neurosphere形成培養系においてHIVに感染したマクロファージと共培養を行うと、著明な増殖障害が生じることが明らかになった。これまでにHIVに感染したマクロファージにはTRAIL分子が発現していることが複数のグループにより報告され、また未分化な神経細胞にもTRAIL受容体が発現している可能性があることから、TRAIL分子を介した神経細胞障害は分化した神経細胞のみならず未分化な神経細胞にも起こっている可能性が考えられた。次にエイズ脳症以外の代表的ウイルス性脳炎である単純ヘルペス脳炎についてモデル動物を作製するとともに、neurosphere形成培養系を用いて解析した。単純ヘルペス脳炎モデルラットの脳では、従来報告されているように神経細胞優位に感染し、グリア系細胞やリンパ球、マクロファージなどを含んで高サイトカイン血症が起こり、著明な組織破壊が起こっていると考えられた。また、Neurosphere形成培養系においては、感染が効率よく起こるのにも関わらず、細胞障害は軽度であった。これらのことからエイズ脳症で起こっている神経細胞障害はHIV感染特異的な障害であり、TRAIL分子はウイルス性脳炎の一部の病態に関与する可能性が考えられた。