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神経系前駆細胞におけるWntシグナルの機能の解析

神经系统祖细胞中Wnt信号的功能分析

基本信息

批准号：
03J11933
负责人：
平林祐介
金额：
$ 1.73万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J11933/
关键词：
Wnt 大脳発生神経系前駆細胞 neurogenesis beta-catenin neocortex neural precursor cell

项目摘要

前年度までの研究で、「大脳発生中期」(マウス胎生11〜15日目頃)に由来する神経系前駆細胞においてWnt-β-catenin経路がNeurogenin 1(Ngn1)の発現誘導を介しニューロンへの分化を誘導的に促進することを報告した。しかし、「大脳発生後期」(出生前後頃)の神経系前駆細胞において活性型β-cateninを発現し、Wntシグナルを活性化させてもニューロン分化が誘導されない事が明らかになった。そこで本年度はこのメカニズムについて検討を行った。その結果、活性型β-cateninを発現しても後期神経系前駆細胞においてはNgn1の発現が見られなかった。一方でNgn1を発現した場合には発生中期・後期いずれの神経系前駆細胞もニューロンに分化した。そこで次に発生後期になるとβ-cateninによるNgn1の発現が誘導されなくなるメカニズムについて調べた。Ngn1プロモーター領域の制御について調べたところ、この領域を含むクロマチンのHistoneH3のアセチル化レベルが発生後期になるにつれて低下していた。またHistone deacetylase (HDAC)阻害剤であるValproic acidを神経系前駆細胞に処理したところ、Ngn1発現量の増加が見られ、またこの発現量の増加は中期に比べ後期の神経系前駆細胞の方が顕著に見られた。このことはNgn1のプロモーター領域が発生後期になるとHDAC依存的なメカニズムにより早期よりも転写されにくい状態になっており、その結果Ngn1が発現誘導されにくくなっていることを示唆している。以上の結果は、神経系前駆細胞が発生過程において多分化能を失っていく細胞内因性の分子メカニズムの一つとして、Ngn1プロモーターのepigeneticalな制御が存在することを示唆している。

In previous studies, we reported that Wnt-β-catenin pathway mediates induction of Neurogenin 1(Ngn1) and promotes induction of differentiation of neurogenins in neuroprogenitor cells during the "mid-developmental period"(11 - 15 days after birth). The development of active β-catenin and the activation of Wnt in the preclinical cells of the nervous system in the late postnatal period (pre and postnatal period) have led to the induction of differentiation. This year, the company will continue to conduct research and development. As a result, the active β-catenin was found in the anaphase neurons. In one case, the expression of Ngn1 was found in the middle and late stages of development, and the differentiation of the nervous system was observed in the middle and late stages. The occurrence of β-catenin in the postnatal period of Ngn1 is induced by the modulation of β-catenin in the postnatal period. Ngn1 Histone deacetylase (HDAC) inhibitor Valproic acid increased in the production of Ngn1 in neurons at the middle and late stages compared to neurons at the late stages. This is the first time that Ngn1 has been induced to appear in a field that is dependent on HDAC. These results indicate that the molecular mechanisms of cellular differentiation and epigenetic regulation exist during the development of neurotrophic precursor cells.