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大脳発生において神経系前駆細胞が分化運命転換のタイミングを決めるメカニズムの解明

阐明神经系统祖细胞决定脑发育过程中分化命运变化时机的机制

基本信息

批准号：
11J10035
负责人：
壷井將史
金额：
$ 0.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

in vivoにおいて神経系前駆細胞特異的にEzh1の機能を阻害するために、採用初年度(23年度)にCre-loxPシステムによるEzh1の条件的ノックアウトマウスの作製を行い、終了した。そこで24年度はこのマウスを用い、神経系前駆細胞特異的にEzh1をノックアウトし、アストロサイト産生期においてもニューロン産生が継続するかを検討した。Ezh1 flox/flox Nestin-Creマウスを用いて、神経系前駆細胞特異的にEzh1をノックアウトし発生後期に産生されるニューロンの数に与える影響を調べた。発生後期に産生される表層ニューロンマーカーであるCux1の染色を行った所、予備的な結果ではあるが、Cux1強陽性細胞の数が増加する傾向が見られた。この結果から、Ezh1がCux1強陽性表層ニューロンの産生を抑制している可能性が考えられる。また、PcGがニューロン分化関連遺伝子群を抑制するメカニズムについて検討した。PcGによるターゲット遺伝子の抑制には、PcG構成因子Ring1BによるヒストンH2AK119ユビキチン化修飾(H2Aub)が重要な働きをすると考えられてきたが、PcGによる遺伝子発現抑制におけるH2Aubの必要性は未だ不明な点が多い。そこで、神経系前駆細胞におけるPcGによるニューロン分化関連遺伝子群の抑制にRing1BによるH2Aubが必要かを検討した。その結果、野生型Ring1BだけではなくRing1BのH2Aub修飾触媒活性を欠損させたRing1B(I53A/D56K)変異体の過剰発現によっても、Ring1B欠損によるニューロン分化関連遺伝子群の脱抑制がキャンセルされ、発現抑制が回復した。H2Aub修飾とPRC1による遺伝子発現抑制には高い相関が見られているが、今回の結果から、PcGによるニューロン分化関連遺伝子群の発現抑制には、Ring1BのヒストンH2AK119ユビキチン化修飾触媒活性は必要ない事が示唆された。

In vivo, in the early years (Y23), the condition of Cre-loxP system was adopted to inhibit Ezh1 function in the early years (Y23). In 2014, the first phase of the development of the brain was identified as the first phase of development. Ezh1 flox/flox Nestin-Cre is used to modulate the number and effects of Ezh1 flox/flox Nestin-Cre on the development of neuroblastoma cells. The number of Cux1-positive cells in the surface layer was increased in the late development stage. The results show that Ezh1 and Cux1 strongly positive surface layer can inhibit the production of NH3. PcG is the most important factor in the differentiation of related genetic groups. PcG component factor Ring1B, H2AK119 and H2Aub are important factors for PcG gene expression inhibition. PcG is the most important factor in the differentiation of neurodegenerative cells. The results showed that wild-type Ring1B exhibited a loss of catalytic activity due to H2Aub modification of Ring1B, and Ring1B(I53A/D56K) exhibited a loss of catalytic activity due to over-expression of heterogeneic genes. Ring1B exhibited a loss of catalytic activity due to de-expression of heterogeneic genes. H2Aub modification and PRC1 inhibition of gene expression in high correlation, this time the results, PcG inhibition of gene expression in differentiation related gene groups, Ring1B inhibition of gene expression in H2AK119 inhibition of gene modification catalyst activity is necessary.