大脳皮質神経系前駆細胞の発生時期依存的なニューロンタイプの転換機構

皮质神经系统祖细胞发育时间依赖性神经元类型转换机制

基本信息

批准号：
20022010
负责人：
平林祐介
金额：
$ 5.12万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20022010/
关键词：
神経幹細胞多分化能エピジェネティクス

项目摘要

神経系前駆細胞(神経幹細胞)は多分化能を有するが、その分化方向は発生過程の時期によって大きく変化する。大脳新皮質において神経系前駆細胞は、時間を追って順次各種のニューロン(6層→5層→4層→2/3層)を産生し、その後にアストロサイトなどのグリア細胞を産生する。この分化運命の変化のタイミングは、各種ニューロンやグリアの数の決定に重要である。運命変化の制御において、幹細胞は細胞自律的な要素により発生における「時間」を計っていると考えられているが、そのメカニズムについては多くが明らかになっていない。前年度までに、5、6層のニューロンが産生されている時期からRing1Bを欠損させると、その時産生されていた早期ニューロン(5、6層)が増え、後期ニューロン(2/3/4層)が減ることを見出した。これは、Polycombはニューロン分化期からグリア分化期への転換だけでなく、ニューロン分化期内での時期依存的な運命転換(産み出すニューロンの種類の転換)においても重要な役割を果たすことを示唆している。そこで、本年度は「polycomb構成因子ノックアウトによる早期ニューロンの増加と後期ニューロンの減少はどのようなメカニズムによるのか」を中心に検討を進めた。その結果、早期ニューロンの増加は、早期ニューロン産生時期の延長によることが明らかになった。さらにこの分子メカニズムについても検討を行ったところ、Fezf2プロモーターにおけるhistoneH3K27のトリメチル化量がin vitro、in vivoどちらにおいても発生時期依存的に上昇していた。この時複数のpolycomb複合体構成因子の発現が発生時期依存的に上昇していた。従って、polycomb複合体構成因子の発現制御こそが、大脳皮質神経幹細胞の発生時期依存的な運命変化のきっかけとなっている可能性が考えられる。

尽管神经系统的祖细胞（神经干细胞）具有多能力，但其分化方向取决于发育过程。在新皮层中，神经系统祖细胞随着时间的推移逐渐产生各种神经元（6-> 5-> 4-> 2/3->层），然后是胶质细胞（如星形胶质细胞）。这种分化命运变化的时机对于确定差异神经元和神经胶质的数量很重要。在控制命运变化时，干细胞被认为可以通过细胞自主元素来测量开发中的“时间”，但是许多机制尚不清楚。到上一年，我们发现，如果RING1B从产生5或6层神经元的时间不足，那么当时（5或6层）产生的早期神经元数量增加（5或6层），而晚期神经元（2/3/4层）的数量减少。这表明PolyComb不仅在从神经元分化到神经胶质分化的过渡中起着重要作用，而且在神经元分化阶段的命运转化（产生它们的神经元的类型）的转化中也起着重要作用。因此，今年我们专注于早期神经元增加的机制以及由于敲除多角膜成分而导致的晚期神经元的减少？结果表明，早期神经元的增加是由延长神经元生产期延长引起的。此外，我们研究了这种分子机制，发现在FEZF2启动子中，在体外和体内发育时机中，HisstoneH3K27的三甲基化量增加。目前，多个PolyComb复合物构成因子的表达以时间依赖的方式增加。因此，Polycomb复合物组成因子的表达可能是触发脑皮质神经干细胞命运的发展变化的触发因素。