プリオン病における赤芽球系因子AHSP/EDRF発現変動の分子基盤

朊病毒疾病中红细胞因子AHSP/EDRF表达变化的分子基础

基本信息

  • 批准号:
    03J52011
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 2005
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究は、BSE感染スクリーニングの間接的手法開発を目指し、その基盤となるAHSP発現変化の分子機構解明を目的としている。1.赤芽球系細胞モデルとしてPrP^cとAHSPの両者を発現するMEL細胞を選定し、分化誘導により高率に赤芽球系分化を示すサブクローンMEL hide8を単離した。2.MEL hide8細胞を用いてマウスPrP^cを大量発現するMEL hide8-MoPrP細胞を作製し、プリオン感染マウス由来脳乳剤またはPrP^<sc>持続感染神経細胞株(ScN2a)存在下に培養し赤芽球系分化誘導を行ったところ、AHSPならびにGATA-1、EKLFなどの赤芽球系特異的転写因子の発現動態に影響は認められなかった。また、同細胞を用いて、未分化前駆細胞にPrP^<sc>が蓄積するかどうか長期的影響も検討した。その結果、対照として用いたN2a-MoPrP細胞にはPrP^<sc>の蓄積が観察されたが、MEL hide8-MoPrPにはPrP^<sc>の蓄積は認められなかった。3.マウスAHSP遺伝子の5'上流領域2.4kbを単離しMEL hide8細胞でのプロモーター活性を解析した。その結果、赤芽球系分化誘導時には、転写開始点の上流-120から-50bpの領域の存在がAHSPの転写活性化に最も重要なことが判明した。この領域にはウシ、マウス、ヒトで共通にGATA認識配列が存在することから、AHSPの発現にGATAによる転写制御が関連することが推定された。さらにプリオン病関連サイトカインIL-1β、IL-6存在下にMEL hide8細胞を用いて、AHSP遺伝子プロモーター活性を測定したところ、プロモーター活性は減少した。以上のことから、プリオン感染動物におけるAHSP発現低下には、異常型プリオンが直接に赤芽球細胞の分化に影響を与えるのではなく、サイトカインなどの間接的な因子の関与が示唆された。
This study aims to elucidate the molecular mechanisms underlying the development of BSE infection by indirect methods. 1. MEL cell selection, differentiation induction, high rate of bud differentiation, differentiation of MEL cells, differentiation of MEL cells. 2. MEL hide8 cells were cultured in the presence of PRP and <sc>AHSP and GATA-1 and EKLF. The long-term effects of PrP accumulation in undifferentiated cells and in the same <sc>cells are discussed. The accumulation of PrP ^<sc>in MEL hide8-MoPrP cells was observed<sc>. 3. Analysis of 5'upstream domain of AHSP gene 2.4kb in MEL hide8 cells As a result, it was found that the presence of a-120 bp region upstream of the start point of the shoot differentiation was the most important factor in the activation of AHSP. This domain has been identified as a common GATA domain and is presumed to be associated with the development of AHSP. In the presence of IL-1β and IL-6, MEL hide8 cells were used to measure the activity of AHSP gene. The AHSP expression in infected animals was lower than that in normal animals, and the abnormal AHSP expression was directly related to the differentiation of red bud cells.

项目成果

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