MMP-7(マトリライシン)の活性化と癌細胞浸潤・転移

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1)潜在型MMP-7活性化分子のスクリーニング:ヒト肺癌組織のcDNAライブラリーをCOS7細胞に導入し、潜在型MMP-7を活性化する遺伝子導入細胞をスクリーニングした(発現クローニング法)。全体の70%のスクリーニングを終え、数種類の候補遺伝子を同定した。使用する基質の改良と条件設定の最適化により、疑陽性率を低下させることに成功した。2)活性化分子の機能解析上記の候補遺伝子産物の中から、精製品として入手が比較的容易なMMP-7活性化因子を用いて、潜在型MMP-7活性化作用を生化学的に検討した。Zymographyを用いた解析では、そのうち1種類の分子でMMP-7の活性化を確認した。本活性化分子については、現在kineticsの解析を含め、詳細な活性化機構を検討中である。また、この活性化に関わるドメインを決定するためにミュータントタンパクの作成を行った。3)MMP-7近縁分子の活性化と癌細胞に与える影響の検討MMP-7近縁分子であるMT1-MMPによる癌浸潤における機能制御の解析から、新規にMT1-MMPの細胞内ドメインに結合し、浸潤能を制御する分子を明らかにした。また別の近縁分子であるADAM12が、glioblastomaをはじめとする悪性腫瘍に発現しており、増殖因子であるHB-EGFのシェディングを通して、癌の浸潤だけではなく、増殖に関わっていることを見いだした。MMP-7はADAM分子群の活性化に関わっており、単に細胞外基質分解に留まらない多彩な機能を有する可能性が示唆された。