非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)による胃腸傷害の発生とCOX阻害との関連性-COX-1阻害により誘導されるCOX-2の役割と誘導機序-

非甾体类抗炎药（NSAIDs）引起的胃肠道损伤与COX抑制的关系 - COX-1抑制诱导COX-2的作用及诱导机制 -

• 批准号: 15790273
• 负责人: 田中 晶子
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790273/
• 关键词: NSAIDs; COX-1; COX-2; 胃粘膜傷害; 胃潰瘍; プロスタグランジン; 小腸傷害; 一酸化窒素

非ステロイド系抗炎症薬の胃粘膜に対する影響について、ストレス誘発胃潰瘍モデルおよび焼灼胃潰瘍モデルを用いて検討し、以下のような知見を得た。1.寒冷拘束ストレス誘起胃粘膜損傷の発生に対し、COX-1選択的阻害薬は損傷増悪作用を示すが、COX-2選択的阻害薬は損傷発生にほとんど悪影響を及ぼさず、主にCOX-1由来のPGが胃粘膜恒常性の維持に重要であることが明らかとなった。さらに、短時間ストレス前負荷(マイルドストレス)はストレス胃潰瘍の発生を有意に抑制すること、このマイルドストレス誘起胃粘膜保護作用はCOX-1阻害薬のみならずCOX-2阻害薬によっても消失することから、両COXアイソザイムがマイルドストレス誘起胃粘膜保護作用に関与していることが判明した。ストレス負荷後の体温低下は、マイルドストレスの前負荷により抑制されたが、マイルドストレスによる体温上昇作用は、NSAIDおよびキナクリンの投与により抑制された。さらに、視床下部においては恒常的にCOX-1およびCOX-2の発現が確認されていることから、マイルドストレス負荷により活性化されたPLA2がCOXの基質の切り出しを増加させ、体温上昇に関与している可能性が示唆された。2.焼灼胃潰瘍の治癒に対しインドメタシンおよびCOX-2選択的阻害薬の投与は胃潰瘍部のPG産生を有意に減少させ、治癒遅延作用を示したが、COX-1選択的阻害薬の投与は潰瘍部のPG産生を有意に減少させるにもかかわらず、治癒遅延作用を示さなかったことから、胃潰瘍の治癒には主にCOX-2由来のPGが重要であることが示唆された。増殖因子であるbFGFおよびVEGFの発現は、焼灼胃潰瘍の辺縁部において増強された。インドメタシン、COX-2選択的阻害薬の投与は増殖因子の発現増大を抑制したが、COX-1選択的阻害薬の投与は胃潰瘍部における増殖因子の発現に影響を与えなかった。これらの結果から、COX-2由来のPGは増殖因子の発現に重要であることが示唆された。

使用压力诱导的胃溃疡模型和消融胃溃疡模型检查了非甾体类抗炎药对胃粘膜的影响，并获得了以下发现。 1。COX-1选择性抑制剂对发生冷重应激诱导的胃粘膜的损害加剧，而COX-2选择性抑制剂对损害的发生几乎没有不利影响，并且已经发现Cox-1衍生的PGS对维持gasertric homanderakansa Homenainsa homanderage gasertric Mucosa Honsicasis siss cox-1很重要。 Furthermore, short-term pre-stress stress (mild stress) significantly suppresses the occurrence of stress gastric ulcers, and this mild stress-induced gastric mucosa protective effect is eliminated not only by COX-1 inhibitors but also by COX-2 inhibitors, so it was found that both COX isozymes are involved in mild stress-induced gastric mucosa protective effect.预加载轻度应激抑制压力加载后的温度下降，而在NSAID和Quinarcine的给药中抑制了轻度应激的温度升级作用。此外，在下丘脑中已经确认了COX-1和COX-2表达式，这表明由轻度应激激活的PLA2可能会增加COX底物的切除，并可能参与体温升高。 2。给药以愈合消融胃溃疡的愈合可显着降低胃溃疡区域的PG产生，并显示出延迟的愈合作用，但是Cox-1选择性抑制剂的给药可显着降低PG的PG在溃疡区域的溃疡，但并未表现出延迟的愈合效应，这表现出了Cox-2的疗效，这表现为PRC的疗效，这是对PRC的疗效。在消融胃溃疡的边缘增强了生长因子BFGF和VEGF的表达。 COX-2选择性抑制剂的吲哚美辛给药抑制了生长因子的表达增加，而COX-1选择性抑制剂的给药对胃溃疡区域中生长因子的表达没有影响。这些结果表明，COX-2衍生的PG对于生长因子表达很重要。

项目成果

Functional mechanism underlying COX-2 expression following administration of indomethacin in rat stomachs : Importance of gastric Hypermotility.

大鼠胃中给予吲哚美辛后 COX-2 表达的功能机制：胃运动过度的重要性。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Dig.Dis.Sci. 49
• 作者: Koji Takeuchi;Akiko Tanaka;Masahiro Matsumoto;Yujiro Hayashi.
• 通讯作者: Yujiro Hayashi.

Akiko Tanaka, Matsumoto Masahiro, Yujiro Hayashi, Koji Takeuchi: "Functional Mechanism Underlying COX-2 Expression in Rat Small Intestine Following Administration of Indomethacin : Relation to Intestinal Hypermotility."J Gastroentrol Hepatol. (in press).

Akiko Tanaka、Matsumoto Masahiro、Yujiro Hayashi、Koji Takeuchi：“给予吲哚美辛后大鼠小肠中 COX-2 表达的功能机制：与肠蠕动过度的关系。”J Gastroentrol Hepatol。

Role of COX inhibition in pathogenesis of NSAID-induced small intestinal damage.

COX 抑制在 NSAID 诱导的小肠损伤发病机制中的作用。

• 发表时间: 2003
• 期刊: J.Physiol.Pharmacol. 54
• 作者: Koji Takeuchi;Akiko Tanaka;Ryoko Ohno;Aya Yokota.
• 通讯作者: Aya Yokota.

Ryoko Ohno, Tohru Miyazawa, Yujiro Hayashi, Kenji Kanatsu, Akiko Tanaka, Koji Takeuchi: "Induction of intestinal damage by the selective COX-2 inhibitor under inhibition of NO production in rats."Inflammopharmacology. 10. 435-447 (2003)

Ryoko Ohno、Tohru Miyazawa、Yujiro Hayashi、Kenji Kanatsu、Akiko Tanaka、Koji Takeuchi：“选择性 COX-2 抑制剂在抑制大鼠 NO 产生的情况下诱导肠道损伤。”炎症药理学。

Induction of small intestinal damage in rats following combined treatment with selective cyclooxygenase-2 and nitric oxide synthase inhibitors.

选择性环氧合酶-2 和一氧化氮合酶抑制剂联合治疗后诱导大鼠小肠损伤。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Pharmacol.Exp.Ther. 310
• 作者: Ryoko Ohno;Aya Yokota;Akiko Tanaka;Koji Takeuchi.
• 通讯作者: Koji Takeuchi.