薬剤性肝障害、肝内胆汁鬱滞症における核内オーファンレセプターCARの役割

核孤儿受体CAR在药物性肝损伤和肝内胆汁淤积中的作用

基本信息

批准号：
15790337
负责人：
柿崎暁
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790337/
关键词：
薬剤性肝障害肝内胆汁鬱滞 CAR 核内レセプター薬物代謝酵素

项目摘要

1.肝内胆汁鬱滞起因性薬剤のIn vitroでの代謝酵素への影響CARを持続発現したHepG2細胞において、実験的肝障害及び胆汁鬱滞モデルに用いられている薬剤を検討したところ、17β-estradiol-glucuronide、17α-ethynylestradiol、chlorpromazineの3剤はCARの存在下でUGT1A1、CYP2B6の遺伝子プロモーターのluciferase reporter活性を有意に上昇させた。また、Real time PCR法にてUGT1A1、CYP2B6 mRNAを測定したところ、薬剤投与にて有意に上昇した。2.CARノックアウトマウスを用いた解析四塩化炭素による急性肝障害をCARノックアウトマウス(KO)とワイルドタイプマウス(WT)で比較した。KOではWTに比べ、肝障害が血液生化学的にも組織学的にも軽度であった。肝障害はCARのinducerであるphenobarbital(PB)で前処置することにより著明となり、逆に、CARに抑制的に働くandrostanolを投与することにより軽度となった。四塩化炭素の主要な代謝酵素であるCYP2Eの発現にWTとKOで差は無かった。WTではPB刺激によりCYP2B、CYP3A、GSTpi、p-450 reductaseが誘導されるのに対し、KOでは誘導されなかった。四塩化炭素による急性肝障害は、主に四塩化炭素の活性代謝体(CCl_3,Cl_3COO)によって起こると報告されている。肝臓組織中の還元型グルタチオンは産生された活性代謝体量を反映するが、PB処置により還元型グルタチオンの減少が著明になっていた。すなわち、CARにより誘導された(CYP2E以外の)代謝酵素群が四塩化炭素を代謝し、その活性代謝体が増加し肝障害を惹起するためWTではKOと比べ肝障害が強くなった。

1。引起肝内胆汁淤积的药物对持续表达汽车的HEPG2细胞中代谢酶的影响，研究了实验性肝损伤和胆汁淤积模型的药物。在CAR存在的情况下，三种药物，分别是17β-雌二醇 - 葡萄糖醛酸，17α-乙基雌二醇和氯丙嗪，显着提高了UGT1A1和CYP2B6的基因启动子的荧光素酶报道器活性。此外，当使用实时PCR方法测量UGT1A1和CYP2B6 mRNA时，当施用药物时，结果显示出显着增加。 2。使用汽车敲除急性肝损伤的分析，比较了四氯化碳引起的急性肝损伤（KO）和野生型小鼠（WT）。在KO中，肝脏损害比WT中的血液生化和组织学更为温和。肝损伤是用苯巴比妥（PB）预处理的，这是汽车的诱导剂，相反，通过抑制汽车的雄烷醇来施用雄激素损伤。 WT和KO在CYP2E的表达中没有差异，CYP2E的表达是四氯化碳的主要代谢酶。在WT中，PB刺激诱导CYP2B，CYP3A，GSTPI和P-450还原酶，而在KO中，不是。据报道，由四氯化碳引起的急性肝损伤主要是由四氯化碳（CCL_3，CL_3COO）的活性代谢产生的。肝组织中谷胱甘肽的减少反映了产生的活性代谢物的量，但PB治疗显示谷胱甘肽还原显着降低。换句话说，由CAR诱导的一组代谢酶（CYP2E以外）代谢四氯化碳，而活性代谢产物增加，从而导致肝损伤，从而导致WT肝损伤。