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薬剤性肝障害、肝内胆汁鬱滞症における核内オーファンレセプターCARの役割

核孤儿受体CAR在药物性肝损伤和肝内胆汁淤积中的作用

基本信息

批准号：
15790337
负责人：
柿崎暁
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790337/
关键词：
薬剤性肝障害肝内胆汁鬱滞 CAR 核内レセプター薬物代謝酵素

项目摘要

1.肝内胆汁鬱滞起因性薬剤のIn vitroでの代謝酵素への影響CARを持続発現したHepG2細胞において、実験的肝障害及び胆汁鬱滞モデルに用いられている薬剤を検討したところ、17β-estradiol-glucuronide、17α-ethynylestradiol、chlorpromazineの3剤はCARの存在下でUGT1A1、CYP2B6の遺伝子プロモーターのluciferase reporter活性を有意に上昇させた。また、Real time PCR法にてUGT1A1、CYP2B6 mRNAを測定したところ、薬剤投与にて有意に上昇した。2.CARノックアウトマウスを用いた解析四塩化炭素による急性肝障害をCARノックアウトマウス(KO)とワイルドタイプマウス(WT)で比較した。KOではWTに比べ、肝障害が血液生化学的にも組織学的にも軽度であった。肝障害はCARのinducerであるphenobarbital(PB)で前処置することにより著明となり、逆に、CARに抑制的に働くandrostanolを投与することにより軽度となった。四塩化炭素の主要な代謝酵素であるCYP2Eの発現にWTとKOで差は無かった。WTではPB刺激によりCYP2B、CYP3A、GSTpi、p-450 reductaseが誘導されるのに対し、KOでは誘導されなかった。四塩化炭素による急性肝障害は、主に四塩化炭素の活性代謝体(CCl_3,Cl_3COO)によって起こると報告されている。肝臓組織中の還元型グルタチオンは産生された活性代謝体量を反映するが、PB処置により還元型グルタチオンの減少が著明になっていた。すなわち、CARにより誘導された(CYP2E以外の)代謝酵素群が四塩化炭素を代謝し、その活性代謝体が増加し肝障害を惹起するためWTではKOと比べ肝障害が強くなった。

1. Effects of Metabolizing Enzymes In Vitro on CAR Expression in HepG2 Cells and HepG2 Cell Lines as Causative Agents of Intrahepatic Cholestasis. The activities of UGT1A1 and CYP2B6 are intentionally increased in the presence of UGT1A1 and CYP2B6 in HepG2 cells, 17 β-estradiol-glucuronide, 17α-ethynylestradiol and chlorpromazine. UGT-1A-1 and CYP2B6 mRNA levels were measured by real-time PCR. 2. CAR Ko The liver barrier is the CAR inducer, phenobarbital(PB), anterograde, and anti-CAR inhibitor. CYP2E is a major metabolic enzyme for carbon sequestration. WT-PB stimulation is induced by CYP2B, CYP3A, GSTpi and p-450 reductase, and KO is induced by CYP2B, CYP3A and GSTpi. A report on the occurrence of acute liver injury caused by tetrakis carbon and its active metabolites (CCl_3, Cl_3COO) was presented. The amount of active metabolites produced in the liver tissue is reflected in the reduction of the amount of active metabolites produced in the liver tissue. Carbohydrate, CAR, and other enzymes (other than CYP2E) metabolize carbon and other active metabolites to increase liver damage. WT and KO are stronger than liver damage.