p27活性調節機構を標的にした新規口腔癌治療法

申請者は、口腔癌においても高頻度に異常が検出される細胞周期のG1/S期制御機構に着目した。細胞周期制御因子の中でも、種々の細胞増殖促進あるいは抑制シグナルが集中的に流入することが知られているp27は、その蛋白分解レベルで細胞増殖抑制活性が調節されている。本研究では、プリンヌクレオチド合成経路の律速酵素であるAmidophosphorybosyltransferase(ATase)の活性と細胞増殖能には正の相関があることを発見し、これは細胞周期のG1/S期移行が促進されるためであることを明らかにした。また、このG1/S期移行の促進には、p27蛋白がATase活性、つまり細胞内ATP濃度の増加に依存して分解されることが関与している可能性を示唆した。p27蛋白の発現は細胞が増殖を停止するような条件下、つまり接触阻害や血清飢餓によって強く誘導されることが知られているが、接触阻害や血清飢餓のない状況下でも、ATaseの欠損によってp27発現が強く誘導されることを明らかにした。さらに、接触阻害や血清飢餓はATaseの発現を抑制することで、間接的にp27蛋白の発現を誘導している可能性を示した。また、細胞周期のG1後期における多段階的な蛋白質分解、S期におけるDNA、RNA、蛋白の新規合成には、大量の細胞内エネルギー(ATP)を要することが知られている。本研究では、p27の分解シグナルであるコドン187のスレオニン残基のリン酸化が、細胞内ATP濃度に依存して行われていることを明らかにした。つまり、このリン酸化のOn/Offは細胞内ATP濃度のセンシングを行っており、正常な細胞増殖サイクルに必要な細胞内ATP量に不足がないかをチェックする機能を果たしている可能性を示唆した。本研究によって、細胞内ATP濃度を調節することで、細胞周期のG1/S期移行を制御することが可能となり、癌細胞の増殖抑制効果につながる可能性が示唆された。

申請者は、口腔癌においても高頻度に異常が検出される細胞周期のG1/S期制御機構に着目した。細胞周期制御因子の中でも、種々の細胞増殖促進あるいは抑制シグナルが集中的に流入することが知られているp27は、その蛋白分解レベルで細胞増殖抑制活性が調節されている。本研究では、プリンヌクレオチド合成経路の律速酵素であるAmidophosphorybosyltransferase(ATase)の活性と細胞増殖能には正の相関があることを発見し、これは細胞周期のG1/S期移行が促進されるためであることを明らかにした。また、このG1/S期移行の促進には、p27蛋白がATase活性、つまり細胞内ATP濃度の増加に依存して分解されることが関与している可能性を示唆した。p27蛋白の発現は細胞が増殖を停止するような条件下、つまり接触阻害や血清飢餓によって強く誘導されることが知られているが、接触阻害や血清飢餓のない状況下でも、ATaseの欠損によってp27発現が強く誘導されることを明らかにした。さらに、接触阻害や血清飢餓はATaseの発現を抑制することで、間接的にp27蛋白の発現を誘導している可能性を示した。また、細胞周期のG1後期における多段階的な蛋白質分解、S期におけるDNA、RNA、蛋白の新規合成には、大量の細胞内エネルギー(ATP)を要することが知られている。本研究では、p27の分解シグナルであるコドン187のスレオニン残基のリン酸化が、細胞内ATP濃度に依存して行われていることを明らかにした。つまり、このリン酸化のOn/Offは細胞内ATP濃度のセンシングを行っており、正常な細胞増殖サイクルに必要な細胞内ATP量に不足がないかをチェックする機能を果たしている可能性を示唆した。本研究によって、細胞内ATP濃度を調節することで、細胞周期のG1/S期移行を制御することが可能となり、癌細胞の増殖抑制効果につながる可能性が示唆された。