スプライシング異常細胞を排除する「細胞の品質管理機構」の解明

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本年度は、スプライシング阻害により、CDKインヒビターp27のmRNAが安定化することを見出した。すでに、スプライシング阻害により、p27のタンパク量が増加することは見出していたものの、その分子メカニズムは明らかとはなっていなかった。まずスプライシング阻害時のp27 mRNA量を測定したところ、顕著に増加していることが明らかとなった。また、スプライシング阻害がp27遺伝子の転写活性に与える影響を観察したところ、転写には影響を及ぼさなかった。そこで、p27 mRNAの安定性が変化するかを確かめたところ、スプライシング処理によりp27 mRNAが安定化することが明らかとなった。また、その安定化にはp27 mRNAの3'UTRが関わっていた。p27は細胞周期進行のブレーキとして働くことが知られており、生体はこの機構を用いることでスプライシング異常細胞の増殖を抑えていると考えられる。また、スプライシング阻害細胞は、G1期とG2/M期で細胞周期を停止することが知られており、また、p27のpre-mRNAから翻訳されたC末トランケート型タンパク質p27*がG1期停止に関わっていることもわかっている。そこで、p27*がG2/M期停止に関わるかどうかを確かめたところ、スプライシング阻害細胞ではp27*がG2/M期において高発現しており、M期サイクリンと結合しその活性を阻害することでG2期停止を引き起こしていることを見出した。このように、様々なメカニズムによりスプライシング異常細胞の増殖が抑えられていることが明らかとなった。これらが、スプライシング異常細胞を体内から取り除く細胞の品質管理機構として働くことにより、体内の恒常性が保たれていると考えられる。