大腸発癌における胆汁酸の作用の分子機構

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【目的】胆汁酸が大腸発癌過程で胆汁酸レセプターFXRを介しているかどうかを検討した。【方法】(1)FXR-K/Oマウスとwild type(7週齢)に対し、大腸発癌物質DMH(20mg/kg)を週1回×12週間皮下投与し、基礎食(MF)のみ、0.4%のCDCA或いはUDCA含有MFの三種類餌を各マウス雌雄別に投与し、43週齢で犠牲死させ、大腸腫瘍発生及び大腸発癌に関連する遺伝子COX-1、COX-2のmRNA発現を調べた。(2)ヒト大腸癌細胞Caco-2及びFXRmRNAの特異的なSiRNAを導入したCaco-2にCDCA、DCA、UDCAを3時間作用させ、細胞増殖、及び増殖関連遺伝子の発現を検討する。【結果】(1)発癌実験において雄で、FXR-K/Oと対照群でCDCA投与より腫瘍発生個数が抑制された。UDCA群でFXR-K/Oより腫瘍発生が抑制される傾向が見られた。COX-1、COX-2の検討でFXR-K/Oより雌雄とも増加した。CDCA群ではFXR-K/Oに関わらずCOX-1の発現が雌雄とも増加したが、COX-2はFXR-K/Oより雌雄とも変化しなかった。UDCAはwildでCOX-1、COX-2とも上昇させたが、FXR-K/OでCOX-1、COX-2の発現に影響しなかった。(2)Caco-2細胞でCDCAとDCAは細胞増殖を促進したが、UDCAは抑制傾向を示された。FXR mRNAのSiRNAを導入したCaco-2細胞での細胞増殖及び関連遺伝子の発現は今解析中である。【総括】(1)CDCAがFXRを介して大腸発癌を促進している可能性が示唆された。(2)FXRがCOX-1、COX-2遺伝子発現に影響を与えること、UDCAはFXRを介してCOX-1、COX-2遺伝子発現を変化させることが示唆された。(3)CDCA、DCAは癌細胞増殖を促進し、UDCAは抑制傾向を示された。