大腸発癌における胆汁酸の作用の分子機構

胆汁酸在结直肠癌发生中作用的分子机制

• 批准号: 04F04247
• 负责人: 梅本 淳
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04F04247/
• 关键词: 大腸発癌; 胆汁酸; FXR; COX-1; COX-2; c-fos; c-myc; ERβ

【目的】胆汁酸が大腸発癌過程で胆汁酸レセプターFXRを介しているかどうかを検討した。【方法】(1)FXR-K/Oマウスとwild type(7週齢)に対し、大腸発癌物質DMH(20mg/kg)を週1回×12週間皮下投与し、基礎食(MF)のみ、0.4%のCDCA或いはUDCA含有MFの三種類餌を各マウス雌雄別に投与し、43週齢で犠牲死させ、大腸腫瘍発生及び大腸発癌に関連する遺伝子COX-1、COX-2のmRNA発現を調べた。(2)ヒト大腸癌細胞Caco-2及びFXRmRNAの特異的なSiRNAを導入したCaco-2にCDCA、DCA、UDCAを3時間作用させ、細胞増殖、及び増殖関連遺伝子の発現を検討する。【結果】(1)発癌実験において雄で、FXR-K/Oと対照群でCDCA投与より腫瘍発生個数が抑制された。UDCA群でFXR-K/Oより腫瘍発生が抑制される傾向が見られた。COX-1、COX-2の検討でFXR-K/Oより雌雄とも増加した。CDCA群ではFXR-K/Oに関わらずCOX-1の発現が雌雄とも増加したが、COX-2はFXR-K/Oより雌雄とも変化しなかった。UDCAはwildでCOX-1、COX-2とも上昇させたが、FXR-K/OでCOX-1、COX-2の発現に影響しなかった。(2)Caco-2細胞でCDCAとDCAは細胞増殖を促進したが、UDCAは抑制傾向を示された。FXR mRNAのSiRNAを導入したCaco-2細胞での細胞増殖及び関連遺伝子の発現は今解析中である。【総括】(1)CDCAがFXRを介して大腸発癌を促進している可能性が示唆された。(2)FXRがCOX-1、COX-2遺伝子発現に影響を与えること、UDCAはFXRを介してCOX-1、COX-2遺伝子発現を変化させることが示唆された。(3)CDCA、DCAは癌細胞増殖を促進し、UDCAは抑制傾向を示された。

[Objective] Bile acid in the development of colorectal cancer in the process of bile acid FXR [Methods](1)FXR-K/O was administered subcutaneously at 1 week ×12 weeks to the colon carcinogen DMH(20mg/kg), basal diet (MF), 0.4% CDCA, or UDCA at 1 week ×12 weeks. (2)To investigate the expression of Caco-2 and FXR-mRNA-specific siRNAs in colorectal cancer cells, the effects of CDCA, DCA and UDCA on cell proliferation, and the development of proliferation-related genes. [Results](1) The number of cancer cells in the FXR-K/O group was inhibited by CDCA administration. UDCA group FXR-K/O has a tendency to inhibit tumor growth. COX-1 and COX-2 expression increased significantly in FXR-K/O. CDCA cluster FXR-K/O related to COX-1 and COX-2 expression increased significantly. UDCA affects the wild COX-1, COX-2, FXR-K/O and COX-1, COX-2 expression. (2) CDCA and UDCA promote the proliferation of Caco-2 cells, while UDCA inhibits it. Cell proliferation and expression of FXR mRNA in Caco-2 cells [Summary](1)CDCA and FXR may promote colorectal cancer development. (2)FXR and COX-1, COX-2 gene expression are closely related to FXR and UDCA, and FXR and COX-1, COX-2 gene expression are closely related to UDCA. (3)CDCA and DCA promote the proliferation of cancer cells, UDCA inhibits the proliferation of cancer cells.