胃悪性リンパ腫および胃がんの感受性因子に関する分子病理学的研究

胃恶性淋巴瘤及胃癌易感因素的分子病理学研究

• 批准号: 04J03680
• 负责人: 新村 和也
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J03680/
• 关键词: 胃がん; MYH遺伝子; NEIL1遺伝子; 遺伝子多型; 胃悪性リンパ腫; 感受性因子; DNA修復; がん易罹患性

主要3項目:(1)酸化的損傷塩基の修復に関わるDNA修復酵素遺伝子MYHにおいて、胃がん家族集積例の生殖細胞系列変異の有無を検索することにより、新規スプライス部位variantであるIVS10-2A>Gを同定した。このvariant型はスプライス様式の異常を引き起こすこと、また、そのmRNA転写産物によりコードされるtruncated型蛋白質は低修復活性型であることを示した。症例対症研究では、遺伝子型比の有意な違いは認められなかったが、IVS10-2G/G遺伝子型を有する胃がん患者が1名認められた。以上のことから、日本人集団においては、IVS10-2A>Gによるスプライシング異常によりDNA修復活性が低いヒトが存在することが示された。今後、より多くの検体を用いた検討を更に行ってゆく。(2)酸化的損傷塩基の修復に関わるDNA修復酵素遺伝子NEIL1において、75例の原発性胃がん/胃がん細胞株におけるNEIL1遺伝子異常を検索したところ、3例で変異(Glu28del、Arg334Gly、936G>A)が、また2種類の遺伝子多型が認められた。Glu28del型は酸化的損傷部位切断活性が著明に低いことが、また、936G>A変異は、異常スプライシングを引き起こし、そのコード蛋白質は核に局在しないことが示された。また、定量的PCRにより、6/13症例(46%)で胃がん部での発現低下が認められた。以上のことから、NEIL1遺伝子の変異あるいは発現低下による活性低下が、一部の胃がん化に関与することが示唆された。(3)がん関連遺伝子のスプライス部位に存在する遺伝子多型を、データベースを利用し探索した。そして、その一つとして、KLK12遺伝子のIVS4+2T>C多型をとりあげ、C/C型の人はKLK12蛋白質のセリンプロテアーゼ活性を持たないことを示した。今後、がん易罹患性と関連を検討する。

三个主要项目：（1）通过在胃癌的家庭积累病例中寻找或不存在生殖线突变，在DNA修复酶基因MYH中识别出一种新型的剪接位点变体IVS10-2A> g，这与氧化性损坏的碱基的修复有关。已显示这种变体类型会引起剪接样异常，并且由其mRNA转录物编码的截短蛋白质是一种低重复的活性形式。病例与症状的研究表明，基因型比率没有显着差异，但是一名患有IVS10-2G/G基因型的患者。从上面的角度来看，在日本人群中，由于IVS10-2A> g引起的剪接异常，存在较低的DNA修复活性的人。将来，我们将继续使用更多标本进行进一步的调查。 （2）在DNA修复酶基因Neil1中，与氧化受损的碱基的修复有关，我们在75个原发性胃癌/胃癌细胞系中搜索了Neil1基因异常，并发现三个病例发现突变（Glu28del，glu28del，arg334gly，936g> a），936g> a）和两种类型的杂种。结果表明，GLU28DEL类型的氧化损伤位点裂解活性明显较低，并且936G> A突变会导致异常剪接，并且编码蛋白不定位于细胞核。此外，定量PCR在6/13例（46％）中显示出胃癌发病率降低。以上表明，由于某些胃癌，由于突变或Neil1基因表达降低而导致的活性下降。 （3）使用数据库搜索了与癌症相关基因的剪接位点中存在的基因多态性。这些情况之一是定位KLK12基因的IVS4+2T> C多态性，表明C/C型人没有KLK12蛋白的丝氨酸蛋白酶活性。将来，我们将研究与癌症易感性的关系。

项目成果

A novel STK11 germline mutation in two siblings with Peutz-Jeghers syndrome complicated by primary gastric cancer.

患有 Peutz-Jeghers 综合征并并发原发性胃癌的两个兄弟姐妹中出现新的 STK11 种系突变。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Clin.Genet. 67
• 作者: Shinmura K.;Sugimura H.et al.
• 通讯作者: Sugimura H.et al.

Splice-site genetic polymorphism of the human kallikrein 12 (KLK12) gene correlates with no substantial expression of KLK12 protein having serine protease activity.

人激肽释放酶12 (KLK12)基因的剪接位点遗传多态性与具有丝氨酸蛋白酶活性的KLK12蛋白的实质表达不相关。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Hum.Mutat. 24
• 作者: Shinmura K.;Sugimura H.et al.
• 通讯作者: Sugimura H.et al.