神経系特異的新規ユビキチンリガーゼの機能解析

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中枢神経系の自己免疫疾患と考えられている傍腫瘍性神経症侯群 (paraneoplastic neurologic disorder ; PND)は悪性腫瘍患者において腫瘍細胞の直接の浸潤や転移によらず腫瘍の遠隔作用による神経症状を呈する疾患である。PND患者では血清や髄液中に腫瘍と神経細胞の両方に結合する自己抗体の存在が認められており、その標的抗原は神経細胞において重要な機能を担う神経特異的タンパク質であることが明らかとなり、注目を集めている。本研究では、新規のPND標的抗原を同定することを目的とし、悪性腫瘍が疑われ、神経症状を呈する患者の血清を集め、生化学的および免疫組織学的手法を用いて新規PND自己抗体の検出、評価を行った。申請者は患者脳脊髄液と血清中に脳組織に反応するいくつかの自己抗体の存在を発見し、その標的抗原を同定した。最初に、胃癌に併発し精神神経症状を呈する患者血清中に存在する高力価な自己抗体を発見し、その標的抗原分子として新規ユビキチンリガーゼKspotを同定した。現在までの解析からKspotはシナプス部位に発現する分子であり、後シナプス電位の頻度を制御していることが申請者の研究により判明した。近年、多くの神経変性疾患の病態形成にユビキチン・プロテアソームシステムにおけるタンパク質分解不全が関与していることが報告されており、精神障害の病態生理にKspotのシナプス制御機能が関与している可能性が考えられる。申請者はシナプスにおけるKspotの生理的機能を解明することにより,精神障害発症の分子機序の一端を明らかにすることを目的としている。次に、肺癌が疑われる辺縁系脳炎患者血清中に存在するSox Bタンパク質に対する高力価の自己抗体を同定した。さらに神経幹・前駆細胞が自己抗体の標的となっていることから発生段階の中枢神経に発現するSox Bが本患者の自己抗体の標的分子である可能性を考えた自己免疫の攻撃対象となる細胞が成熟した神経細胞だけではなく、成体脳における神経幹・前駆細胞も標的となりうることを明らかにした。これらの知見は、将来PNDの新たな発症機序の解明につながると考えられる。臨床においても腫瘍の早期発見、治療に役立つものと期待される。