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MT1-MMP欠損マウスでの細胞外基質分解異常と骨格筋疾患発症との因果関係の解明

阐明 MT1-MMP 缺陷小鼠细胞外基质降解异常与骨骼肌疾病发病之间的因果关系

基本信息

批准号：
04J11708
负责人：
大竹洋平
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J11708/
关键词：
骨格筋細胞外基質 MT1-MT1-MMP 細胞外期質

项目摘要

研究代表者はこれまでの研究においてMT1-MMP欠損マウスにおける骨格筋組織の形態的異常を認めており、本研究においてその発生機序を解明する事を目的としている。本年度の研究においては、骨格筋組織の幹細胞である筋芽細胞の分化機構に注目し、MT1-MMPの機能不全が筋芽細胞の正常な分化を妨げ、その結果として同分子欠損マウス骨格筋の組織構築異常が起こった可能性を評価した。In vitroでの筋芽細胞分化誘導モデルとしては、同研究分野にて汎用されるマウス由来筋芽細胞株C2C12を用いた。分化誘導刺激に応答し同細胞株は細胞融合を起こし、多核細胞である筋管細胞へと分化した。研究代表者は前年度までの研究において、同分化誘導過程においてMT1-MMPを含むMMP酵素群の分子機能を阻害した際に筋管細胞の形成が抑制され、同現象はFibronectinの分解阻害と量的相関性があることを認めている。本年度の特別研究員研究においては、研究代表者はさらに筋分化過程におけるFibronectinの存在様式の変化とそれに対するMMP酵素群の影響について免疫細胞染色による評価を行った。分化誘導初期においてFibronectinは筋芽細胞の周囲に豊富に存在していたが、筋細胞の伸長に伴ってその染色性は著しく消失し、残存した分子は細胞長軸に沿った繊維状の構造体に集積されることが明らかとなった。一方、MMP酵素群の分子機能を阻害した際には前述の繊維状構造体の形成は全く認められなかった。従って、MMP酵素群は筋細胞の分化において細胞伸長の足場となるであろうFibronectinの空間的再編成を促す作用があるものと考えられた。本知見は骨格筋疾患治療において重要と考えられる筋芽細胞分化を、添加あるいは機能的中和の比較的容易な細胞外因子が制御していることを示しており、将来的な人為的分化制御機構の開発において有用な情報となると考えられる。

The representative of the study was interested in identifying morphological abnormalities in bone tissue due to MT1-MMP deficiency, and the purpose of this study was to clarify the development process. This year's study focused on the differentiation mechanism of tendon and bud cells in stem cells of skeletal muscle tissue. MT1-MMP dysfunction prevented normal differentiation of tendon and bud cells. The results showed that the possibility of abnormal tissue architecture of skeletal muscle tissue was evaluated. In vitro, the differentiation of muscle bud cells was induced by C2C12 cell line. Differentiation is induced by cell fusion in the same cell line, and differentiation is induced by multi-nuclear cells. The researchers studied the correlation between MT1-MMP and inhibition of vascular cell formation during differentiation induction in the previous year, and the correlation between the inhibition of Fibronectin decomposition and MMP enzyme group. This year's Special Investigator study was conducted to evaluate the effects of changes in the expression pattern of Fibronectin and MMP enzyme groups on immune cell staining during tendon differentiation. In the early stage of differentiation, Fibronectin is abundant in the periphery of tendon bud cells, and the staining of tendon cells disappears, and the remaining molecules accumulate along the long axis of tendon cells. The molecular function of MMP enzyme group is blocked, and the formation of the above-mentioned micro-structure is completely recognized. The MMP enzyme group promotes the spatial reorganization of Fibronectin in the differentiation of muscle cells. This knowledge is important and important for the treatment of bone and tendon diseases, and it is easy to control the differentiation of tendon and bud cells by adding extracellular factors that neutralize the functions of tendon and tendon, and it will provide useful information for the development of future artificial differentiation control mechanisms.