常染色体劣性若年性パーキンソニズムの原因遺伝子産物Parkinの機能解析

Parkin 的功能分析，Parkin 是导致常染色体隐性遗传青少年帕金森症的基因产物

• 批准号: 15680011
• 负责人: 今居 譲
• 金额: $ 17.39万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15680011/
• 关键词: パーキンソン病; ユビキチン; プロテアソーム; ドーパミン; パエル受容体; 黒質-線条体; パーキン; ユビキチン-プロテアソーム; 神経変性疾患; Parkin; Pael-R; 小胞体関連分解; Lewy body; ユビキチンリガーゼ

パーキンソン病は黒質ドーパミン神経細胞の欠落を特徴とする神経変性疾患である。常染色体劣性若年性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子parkinは、若年型の遺伝生パーキンソン病の約半数でその変異が報告されている。その遺伝子産物parkinは、ユビキチン-プロテアソーム経路のユビキチンリガーゼとしての活性をもち、パーキンソン病タイプの変異体にはこの活性が失われている。我々はparkinの基質として、ドーパミン神経細胞に豊富に発現する膜タンパク質パエル受容体を同定した。さらに、パエル受容体が、parkinにより分解されず小胞体内に蓄積すると、神経細胞死がおこることを示した。パエル受容体の生理機能を知るため、パエル受容体ノックアウトマウス(Pael-R KO)とパエル受容体トランスジェニックマウス(Pael-R Tg)を作製した。Pael-R KOは、線条件におけるドーパミン含量が60%程度まで低下しており、Pael-R Tgにおいては、その含量が120%程度増加していた。また、脳内ドーパミンの含量に応じて、Pael-R Tgでは活動量が増え、Pael-R KOでは活動力が減少していた。このことから、パエル受容体は、ドーパミン神経のドーパミン分泌の促進に関与していることが示唆された。さらに、Pael-R Tgにおいては、MPTP、6-OHDAといったドーパミン神経毒に対して高感受性であり、一方、Pael-R KOは抵抗性を持っていた。このことから、ドーパミンの過剰産生状態が、ドーパミン神経にストレスを与え、ドーパミン神経の選択的変性の一端をになうことが考えられる。Pael-R Tgの表現形は、別途作製したParkinノックアウトマウスの表現形と非常に似ていた。すなわち、体重の減少、線条体ドーパミン、DOPACの増加の傾向を示した。Pael-R Tgの老化後の表現形は解析予定。

The characteristics of the brain cells in the brain are different from those in the brain. About half of the causes of AR-JP are reported as genetic variants. The activity of the protein product parkin is reduced, and the activity of the protein product parkin is reduced. We have to be able to identify the substrate, the membrane, the receptor, and so on. In addition, the receptor, parkin, decomposition and accumulation in the cell, and the death of the neuron are indicated. The physiological function of the receptor is known, and the receptor is controlled by the receptor (Pael-R KO). Pael-R KO, line conditions, such as the content of 60% decreased, Pael-R Tg, such as the content of 120% increased. The activity of Pael-R Tg increased and the activity of Pael-R KO decreased. This is the first time that the brain has been stimulated by a receptor. Pael-R Tg, MPTP, 6-OHDA, and Pael-R KO are highly susceptible to neurotoxicity. The state of occurrence of this phenomenon is different from that of the state of occurrence of this phenomenon. Pael-R Tg performance is very similar to that of other systems. The trend of weight loss, line weight loss and DOPAC increase is also shown. The behavior of Pael-R Tg after aging was analyzed and predicted.

项目成果

Murakami, T.: "Pael-R is accumulated in Lewy bodies of Parkinson's disease"Annals of Neurology. (in press). (2004)

Murakami, T.：“Pael-R 在帕金森病的路易体中积累”《神经病学年鉴》。

Imai, Y.: "How do Parkin mutations result in neurodegeneration?"Current Opinion in Neurobiology. 14・3(in press). (2004)

Imai, Y.：“Parkin 突变如何导致神经变性？”《神经生物学最新观点》14·3（出版中）。

Takahashi, R.: "Pael receptor, endoplasmic reticulum stress, and Parkinson's disease"Journal of Neurology. 250・Suppl3. III25-III29 (2003)

Takahashi, R.：“Pael 受体、内质网应激和帕金森病”《神经病学杂志》250·增刊 III25-III29（2003 年）。

Yang, Y: "Parkin suppresses dopaminergic neuron-selective neurotoxicity induced by Pael-R in Drosophila"Neuron. 37・6. 911-924 (2003)

Yang，Y：“Parkin 抑制 Pael-R 在果蝇中诱导的多巴胺能神经元选择性神经毒性”Neuron 37・6（2003）。

Imai, Y.: "A product of the human gene adjacent to parkin is a component of Lewy bodies and suppresses Pael receptor-induced cell death"Journal of Biological Chemistry. 278・51. 51901-51910 (2003)

Imai, Y.：“与 Parkin 相邻的人类基因的产物是路易体的组成部分，并抑制 Pael 受体诱导的细胞死亡”《生物化学杂志》278・51 (2003)。