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常染色体劣性若年性パーキンソニズムの原因遺伝子産物Parkinの機能解析

Parkin 的功能分析，Parkin 是导致常染色体隐性遗传青少年帕金森症的基因产物

基本信息

批准号：
13780622
负责人：
今居譲
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病は黒質ドーパミン作動性神経細胞の欠落を特徴とする神経変性疾患である。本疾患は大部分が孤発性であるが5〜10%は遺伝性の形態をとり、その原因遺伝子を解析することがこの研究の端緒となっている。常染色体劣性若年性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子産物Parkinは、ユビキチン-プロテアソーム経路のユビキチンリガーゼとしての活性をもち、パーキンソン病タイプの変異体にはこの活性がない。我々はParkinの基質として、ドーパミン神経細胞に豊富に発現する膜タンパク質パエル受容体を同定した。パエル受容体を神経系培養細胞内で過剰発現させると、折り畳みに失敗し不溶化したパエル受容体が小胞体内に蓄積し、細胞死が観察された。野生型のParkinを遺伝子導入すると異常な折り畳みのパエル受容体の分解が促進されるとともに、細胞死も抑制された。以上の結果より、Parkinが異常な折り畳みのパエル受容体を基質として分解することにより、ドーパミン神経細胞死を防いでいるという仮説を立てることができた。さらにParkinの機能制御機構を明らかにするために、Parkinと相互作用する分子Hsp70とCHIPを生化学的に同定した。CHIPは、試験管内でParkinのユビキチンリガーゼとしての活性を促進する働きを示した。一方、Hsp70は細胞内でパエル受容体が不溶化することを抑制し、ParkinとCHIPによるユビキチン化反応およびプロテアソームによる分解を促進するように働いた。これらParkin結合分子は、折り畳み異常パエル受容体の細胞内への蓄積を協調的に抑制することが明らかとなった。

There is a disease, a sexual disorder, a sexual disorder. Most of the diseases are solitary, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, 5%, 10%, If autosomal inferiority is caused by annual disease (AR-JP), the cause of autosomal infertility is Parkin, which is the cause of autosomal infertility. We use Parkin to make sure that the cells are rich and that the membrane is in good condition. The body of the capacitor is incubated for the first time in the cell, and the cell death is detected in the cell. The wild type "Parkin" is often broken down to promote the decomposition of capacitors, while cell death inhibits the decomposition of cells. The results of the above results show that the Parkin is often used to prevent the death of the cells of the tolerant body. The Parkin mechanism is responsible for the determination of biochemical properties of the molecule Hsp70, CHIP, which is involved in the interaction between Hsp70 and CHIP. CHIP, CHIP, and so on, in the tube, the promotion of the activity of the tube is related to the activity of the tube. On the other hand, Hsp70