I型糖尿病モデルKDPラットの病態発症機構の解明

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これまで1型糖尿病モデルKDPラットの解析から、MHC以外の1型糖尿病主要遺伝子座の本体がCblb遺伝子であり、KDPラットが特異的なナンセンス変異をもつことを突き止めた(Nature Genet. 31,2002)。本研究は、Cblbの異常による病態発症の分子機構を明らかにすると同時にMHCハプロタイプと臓器特異性との関係を解析し、KDPラットの1型糖尿病発症機構を解明することを目的とする。具体的には、1.KDPラットにおける変異Cblbタンパクの機能解析と病態発症機構の解明、2.MHCコンジェニックラットの作製による臓器特異性の解明を行う。今年度は項目2について研究を実施した。KDPラットと異なる遺伝的背景にKDPラットの変異Cb1lb遺伝子座を組み込んだコンジェニックラットを2系統作製し、そのうち1系統について糖尿病、膵島炎および甲状腺炎について詳細な解析を行った。KDPラットと同一のMHC型を有するTMラットの遺伝的背景にKDPラットの変異Cblb遺伝子座を組み込んだコンジェニックラットは糖尿病を発症したが、糖尿病発症開始日齢が遅く発症率が低かった。膵島炎および甲状腺炎の程度はKDPラットに比較して軽度であった。発症率は低いがKPPラットと異なる遺伝的背景においてMHCとCblbの2つの主要遺伝子による1型糖尿病の再構成を示したことは、複数の遺伝子が関与する1型糖尿病をオリジナル系統と異なる遺伝的背景において再構成した初めての例と考えられる。