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Voltage-dependent Na+ channel: quality control and stress response.

电压依赖性Na通道：质量控制和应激反应。

基本信息

批准号：
16300119
负责人：
WADA Akihiko
金额：
$ 8.19万
依托单位：
University of Miyazaki
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16300119/
关键词：
Nav1.7 Na+ channel cell surface expression Ca2+ overload insulin insulin-like growth factor lithium lysosphosphatidic acid troglitazone Na^+チャネル翻訳後修飾糖鎖付加 heat shock protein 90 glycogen synthase kinase-3β lysophosphatidic acid /

项目摘要

Among nine isoforms of voltage-dependent Na^+ channel, Na_v1.7 has received widespread attention largely as the first convincing molecular target of therapeutic drugs against pain. Abnormal up-regulation of Na_v1.7, or hyperexcitability of Na_v1.7 or sympathetic nervous system causes chronic intolerable pain (e.g. painful diabetic neuropathy and inflammatory pain). In cultured bovine adrenal chromaffin cells, we examined the mechanisms whereby various signaling molecules regulate cell surface expression of Na_v1.7, with cellular consequence of Na_v1.7 regulation.1. Cytoplasmic : Ca^<2+> overload activated protein kinase C-α and calpain, decreasing cell surface Na_v1.7. Persistent high-degree of Ca^<2+> overload lowered Na^+ channel α-and β_1-subunit mRNA levels, while sustained (but not transient) moderate-degree of Ca^<2+> overload was sufficient to promote endocytic internalization of cell surface Na_v1.7.2. Insulin and insulin-like growth factor-I (IGF-I), two growth factors promoti … More ng neurogenesis and neuroprotection/neuroregeneration, increased cell surface Na_v1.7 via differential mechanisms. IGF-I inhibited glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β), increasing Na_v1.7 gene transcription and its cell surface expression; increased ^<22>Na^+ influx via up-regulate i Na_v1.7 enhanced ^<45>Ca^<2+> influx via voltage-dependent Ca^<2+> channel and exocytic secretion of catecholamines. Lithium, a therapeutics against acute neuronal injuries and chronic neurodegenerative diseases, exhibited effects similar to those of IGF-I.3. Lysophosphatidic acid (LPA), a lipid signal causing neurogenic pain, activated LPA_1 receptor, and increased Na^+ channel α-and β_1-subunit mRNA levels, up-regulating cell surface Na_v1.7 and ^<22>Na^+ influx. Electrophysiological properties of up-regulated Na^+ channels are comparable with those of native Na_v1.7.4. Insulin deficiency-induced diabetic neuropathy affects motor, sensory, and autonomic neurons, being attributed to dysregulated expression and localization of Na^+ channels. Troglitazone, a drug against insulin resistance, lowered cell surface number of Na_v1.7. Less

在电压依赖性Na^+通道的九种亚型中，Na_v1.7作为第一个令人信服的疼痛治疗药物分子靶点而受到广泛关注。 Na_v1.7 的异常上调，或 Na_v1.7 或交感神经系统的过度兴奋会导致慢性难以忍受的疼痛（例如疼痛性糖尿病神经病变和炎性疼痛）。在培养的牛肾上腺嗜铬细胞中，我们研究了各种信号分子调节 Na_v1.7 细胞表面表达的机制，以及 Na_v1.7 调节的细胞结果。1。细胞质：Ca^2+超载激活蛋白激酶C-α和钙蛋白酶，减少细胞表面Na_v1.7。持续的高度Ca^2+过载降低了Na^+通道α-和β_1-亚基mRNA水平，而持续的（但不是短暂的）中等程度的Ca^2+过载足以促进细胞表面Na_v1.7.2的内吞内化。胰岛素和胰岛素样生长因子-I (IGF-I) 这两种生长因子促进神经发生和神经保护/神经再生，通过不同的机制增加细胞表面 Na_v1.7。 IGF-I抑制糖原合酶激酶3β（GSK-3β），增加Na_v1.7基因转录及其细胞表面表达；通过上调Na_v1.7增加^<22>Na^+流入，通过电压依赖性Ca^<2+>通道和儿茶酚胺的胞吐分泌增强^<45>Ca^<2+>流入。锂是一种治疗急性神经元损伤和慢性神经退行性疾病的药物，表现出与 IGF-I.3 类似的作用。溶血磷脂酸(LPA)是一种引起神经源性疼痛的脂质信号，激活LPA_1受体，并增加Na^+通道α-和β_1-亚基mRNA水平，上调细胞表面Na_v1.7和^ 22 Na^+流入。上调的 Na^+ 通道的电生理特性与天然 Na_v1.7.4 的电生理特性相当。胰岛素缺乏引起的糖尿病神经病变影响运动、感觉和自主神经元，归因于 Na^+ 通道的表达和定位失调。曲格列酮是一种抗胰岛素抵抗的药物，可降低细胞表面 Na_v1.7 的数量。较少的

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Molecular mechanisms and drug development in aquaporin water channel diseases : aquaporins in the brain.

水通道蛋白水通道疾病的分子机制和药物开发：大脑中的水通道蛋白。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Journal of Pharmacological Sciences 96・3
影响因子：
0
作者：
Kuwako;K;Ken-ichiro Kuwako;Hideyuki Kobayashi et al.;Yasuhito Uezono;Nemoto T et al.;Akihiko Wada;Toshihiko Yanagita et al.;Akihiko Wada et al.;Yuan-Ning Cao et al.;Wada A et al.;Uchikawa Y et al.;Cao YN et al.;Akihiko Wada et al.;Hideyuki Kobayashi et al.;Hideyuki Kobayashi et al.
通讯作者：
Hideyuki Kobayashi et al.

New twist on neuronal insulin receptor signaling in health, disease, and therapeutics.

DOI：
10.1254/jphs.crj05006x
发表时间：
2005-10
期刊：
Journal of pharmacological sciences
影响因子：
3.5
作者：
A. Wada;H. Yokoo;T. Yanagita;Hideyuki Kobayashi
通讯作者：
A. Wada;H. Yokoo;T. Yanagita;Hideyuki Kobayashi

Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells

DOI：
10.1016/j.brainres.2006.09.066
发表时间：
2006-12-06
期刊：
BRAIN RESEARCH
影响因子：
2.9
作者：
Kobayashi, Hideyuki;Yokoo, Hiroki;Wada, Akihiko
通讯作者：
Wada, Akihiko

The adrenomedullin family and sympathoadrenal system.

肾上腺髓质素家族和交感肾上腺系统。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Nippon Rinsho 62(Suppl 9)
影响因子：
0
作者：
Kuwako;K;Ken-ichiro Kuwako;Hideyuki Kobayashi et al.;Yasuhito Uezono;Nemoto T et al.;Akihiko Wada;Toshihiko Yanagita et al.;Akihiko Wada et al.;Yuan-Ning Cao et al.;Wada A et al.;Uchikawa Y et al.;Cao YN et al.;Akihiko Wada et al.;Hideyuki Kobayashi et al.;Hideyuki Kobayashi et al.;Wada A
通讯作者：
Wada A

Beyond vasodilation: The antioxidant effect of adrenomedullin in Dahl salt-sensitive rat aorta