転写因子Foxolの多重修飾制御機構に関する研究

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フォークヘッド型転写因子FOXOは糖新生や細胞増殖、酸化ストレス応答など様々な生命現象に関与することが知られている。我々はこれまでに、FOXOファミリーの1つであるFoxo1が転写コアクチベーターCBPとNAD依存性の脱アセチル化酵素Sir2によって可逆的なアセチル化制御を受けることを明らかにした。しかしながらアセチル化によるFoxo1転写活性の抑制メカニズムについては不明な点が多かった。今回我々はFoxo1のリジン残基のアセチル化がDNA結合活性の減弱を引き起こすことを見いだした。また興味深いことに、アセチル化によりFoxo1の253番目のセリン残基のリン酸化が亢進した。アセチル化とリン酸化のどちらの修飾も受けない変異体では、野生型に比べ顕著な転写活性の亢進が認められた。さらにFoxo1のアセチル化リジン残基をアルギニンやグルタミンに置換した変異体を用いたin vitro実験から、我々は「アセチル化によってFoxo1のDNA結合活性が減弱することで、DNA結合ドメイン内に存在する253番目のセリン残基がDNAから解離して露出し、リン酸化酵素であるPKBがFoxo1を基質として認識しやすくなり、Foxo1が完全にDNAから解離して転写が終結する」というモデルを提唱した。