蛋白アセチル化修飾を標的としたサルコペニア発症機序の解明と治療法開発

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加齢に伴う筋萎縮と筋力低下で定義されるサルコペニアの予防は健康寿命の延伸に重要である。NAD+依存性脱アセチル化酵素であるSIRT1は標的蛋白を脱アセチル化して細胞のストレス耐性を高める。申請者は、老齢マウスではサルコペニアに伴いアセチル化蛋白が増加しており、これらはSIRT1活性化薬により抑制されること、そして骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスはアセチル化蛋白の増加とサルコペニアを呈することを見出した。さらに、サルコペニアの機序として重要なIGF1/mTORC1活性の低下は老齢マウスや骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスでは見られないのに対し、老齢マウスと骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスの筋組織で共通のアセチル化蛋白の増加が見られた。従って加齢に伴うSIRT1活性低下による未知の標的蛋白のアセチル化亢進がサルコペニアに寄与する可能性を想起した。本研究の目的は、蛋白アセチル化修飾の観点からサルコペニアの発症機序を解明し、新しい治療法に結びつく知見を得ることである。本年度の研究において老齢マウス、SIRT1活性化薬レスベラトロールを投与した老齢マウス、および骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスから骨格筋組織を採取した。これらのサンプルを用いて抗アセチル化リジン抗体で免疫沈降して集めたアセチル化蛋白を蛋白質量解析で同定し、老化とSIRT1ノックアウトで共通して増加するアセチル化蛋白を網羅的に調べた。そして、検出された蛋白の中で、1) 検出量が多く、2) 加齢やSIRT1ノックアウトによるアセチル化の変動が大きい蛋白の解析をおこなった。結果として代謝経路に関与する蛋白が老化とSIRT1ノックアウトでアセチル化を受ける可能性を見出した。