プロドラッグの活性化を触媒する新規薬物代謝酵素に関する研究

催化前药活化的新型药物代谢酶的研究

• 批准号: 16790102
• 负责人: 加藤 美紀
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790102/
• 关键词: 薬物代謝酵素; カルボキシルエステラーゼ; サイトゾル; ミクロソーム; 酵素反応; 阻害作用; 種差; 発現臓器; プロドラッグ; カペシタビン; アミノ酸分析; シグナルペプチド

昨年度、ヒトではミクロソーム(Ms)に発現すると考えられてきたカルボキシルエステラーゼ(CES)がサイトゾル(Cy)にも発現していることを明らかにした。そこで本年度は、Cyに発現するCESについて酵素学的な特徴を明らかにすることを目的とした。第一に、CyとMsのCESについて酵素学的な特徴を明らかにすることを目的とした。CESの基質であるカペシタビンから5'-deoxy-5-fluorocytidine、デラプリルからデラプリラート、イミダプリルからイミダプリラートおよびオキシブチニンからにCPGAへの反応ついて、ヒトおよびラット肝ミクロソーム、肝サイトゾル、空腸ミクロソームおよび空腸サイトゾルを用いて、酵素反応の速度論的解析を行った。算出したKm値や固有クリアランス値などを比較したところ、ミクロソームとサイトゾルに局在するCESは異なるKm値および固有クリアランス値を示したことから、酵素学的特徴を有していることが明らかになった。また、ヒト肝とラット肝においても大きな差異が認められ、また、ラットにおいては肝と空腸でも異なる挙動を示したことから、CESが介する薬物代謝反応には種差が存在し、また、臓器による差異も認められることを明らかにした。また、これまでにCESの阻害作用についてCPT-11以外では詳細な検討がほとんどなされていない。そこで、CESの基質や阻害薬を用いて、上述したCESが介する薬物代謝反応を指標として、CES酵素活性に及ぼす影響を検討した。具体的にはイミダプリル、デラプリル、テモカプリル、カペシタビン、塩酸イリノテカンなどCESの基質、NDGAやニフェジピンなどの阻害薬である。その結果、ミクロソームとサイトゾルで阻害強度が異なる薬物が存在した。これより、阻害作用に関しても、ミクロソームとサイトゾルのCESは酵素学的に異なることを明らかにした。また、種差や臓器による差異も認められた。以上より、CESが介する薬物代謝反応は、種、発現臓器、局在する画分で異なることを明らかにし、また、CESの阻害作用についても同様に異なることを明らかにした。

Last year, the company was founded in 1998. This year, Cy has developed new features of enzymology. First, Cy and Ms are the characteristics of enzymology. The basic substance of CES is 5'-deoxy-5-fluorocytidine, depuration, depuration. The Km value is calculated and compared with the Km value of the enzyme. There are differences in the metabolism of chemicals between different organs. For example, the CPT-11 can be used as a barrier to CES. This paper discusses the effect of CES substrate inhibition on metabolism and enzyme activity. The substance of the substance is the substance, substance. As a result, there is a difference in the resistance strength of the compound. This is the first time that we've had a chance to do this. The difference between the two is that The above, CES and other metabolic reactions, species, generators, and organs are different in nature, and CES and its adverse effects are different in nature.

项目成果

Bioactivation of capecitabine in human liver : involvement of the cytosolic enzyme on 5'-deoxy-5-fluocytidine formation.

卡培他滨在人肝脏中的生物活性：胞质酶参与 5-脱氧-5-氟胞苷的形成。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Drug Metabolism and Disposition 32
• 作者: Yoshida M;Koyanagi S;Matsuo A;Fujioka T;To H;Higuchi S;Ohdo S;Toshiki Tabata et al.
• 通讯作者: Toshiki Tabata et al.