神経因性疼痛モデルの一次知覚ニューロンにおけるMAPKの活性化と疼痛発生への影響

神经病理性疼痛模型中初级感觉神经元 MAPK 的激活及其对疼痛产生的影响

• 批准号: 16790131
• 负责人: 小畑 浩一
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790131/
• 关键词: DRG; Pain; ERK; p38; BDNF; MAPK; JNK

MAPK,特にERKの活性化は蛋白質のリン酸化といった早期における神経系の可塑的変化だけではなく,遺伝子発現レベルでの制御といったlong termにおける可塑的変化にも関与している.一方,近年,次々と発見されている温度感受性イオンチャネルはTRPスーパーファミリーの一部として整理されている(熱刺激受容体であるTRPV1,TRPV2,温刺激受容体であるTRPV3,TRPV4,冷刺激受容体であるTRPM8,TRPA1)。我々は様々な慢性痛モデルを用いて,一次知覚ニューロンにおけるTRPM8,TRPA1遺伝子発現の変化と慢性疼痛との関連を検討した.これらTRPチャネル温度受容体は一次知覚ニューロンの温度受容のメガニズムを解明する上で極めて重要な分子であり,これまでは熱刺激受容体であるTRPV1,TRPV2を中心に,主に熱性痛覚過敏との関連について研究が進められてきた.しかしながら,一次知覚ニューロンにおける冷刺激受容体の発現変化と,慢性疼痛の病態との関連は現在までのところ全く不明であった.まずMAPKの一つであるp38 MAPKの活性化が,TRPA1を遺伝子発現レベルで調節し,末梢炎症に起因する慢性疼痛の病態に関与していることを明らかにした.またこの変化がNGFのpositive regulationによって生じていることが分かった.一方,部分的軸索損傷モデルである神経因性疼痛モデルの傷害DRGニューロンにおいては,ERK, p38,及びJNKすべての活性化がみられるが,非傷害DRGニューロンにおいてはp38のみ活性化されることが分かっている.この非傷害DRGニューロンにおけるp38の活性化が,末梢炎症モデルと同様に,TRPA1の発現上昇を介して冷刺激に対する痛覚過敏に関与していることを見いだした.このようにDRGニューロンにおけるTRPチャネルは様々な病的状況下において,p38 MAPKをはじめとする細胞内シグナル伝達によってその発現を調節されており,この発現変化が慢性痛の発生に関与していることが明らかになった.これらの成果はJ.Clin.Invest.やPain等、数多くの国際誌に発表した.

MAPK, specifically ERK activation, protein activation, early regulation, long term regulation, plastic regulation, and early regulation of the nervous system. On the other hand, in recent years, the development of temperature sensitivity has been observed in some parts of the study (TRPV1,TRPV2, TRPV3,TRPV4, TRPM8,TRPA1). TRPM8,TRPA1 gene expression and the relationship between chronic pain and development are discussed. TRPV1,TRPV2 are the center of thermal stimulation receptor, and the main research on thermal pain allergy and its correlation is in progress. For the first time, we know that cold stimulation receptor development changes, chronic pain pathologies and relationships change, and all of them are unknown. The activation of p38 MAPK, TRPA1 gene expression and regulation of MAPK in peripheral inflammation are the causes of chronic pain. The positive regulation of NGF is the most important factor in the development of NGF. On the one hand, some axonal injuries are associated with neuropathic pain, and on the other hand,ERK, p38, and JNK are activated, while on the other hand, non-injurious DRG is activated. The activation of p38 in non-injurious DRG cells, peripheral inflammation, and the rise in TRPA1 expression are also implicated in the development of pain and allergy in response to cold stimulation. In this case,p38 MAPK is involved in regulating the development of DRG and TRP in response to disease conditions. The results of this research are J.Clin.Invest., Pain, etc., and many international journals have been published.

项目成果

Antisense knock down of TRPA1, but not TRPM8. alleviates cold hyperalgesia after spinal nerve ligation in rats

• DOI: 10.1016/j.expneurol.2006.01.031
• 发表时间: 2006-07-01
• 期刊: EXPERIMENTAL NEUROLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Katsura, Hirokazu;Obata, Koichi;Noguchi, Koichi
• 通讯作者: Noguchi, Koichi

The effect of site and type of nerve injury on the expression of brain-derived neurotrophic factor in the dorsal root ganglion and on neuropathic pain behavior

• DOI: 10.1016/j.neuroscience.2005.10.015
• 发表时间: 2006-12
• 期刊: Neuroscience
• 影响因子: 3.3
• 作者: K. Obata;H. Yamanaka;Kimiko Kobayashi;Yi Dai;Toshiyuki Mizushima;Hirokazu Katsura;T. Fukuoka;A. To

Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II in the spinal cord contributes to neuropathic pain in a rat model of mononeuropathy

• DOI: 10.1111/j.1460-9568.2005.04091.x
• 发表时间: 2005-05-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE
• 影响因子: 3.4
• 作者: Dai, Y;Wang, H;Noguchi, K
• 通讯作者: Noguchi, K

Differential activation of MAPK in injured and uninjured DRG neurons following chronic constriction injury of the sciatic nerve in rats

• DOI: 10.1111/j.1460-9568.2004.03754.x
• 发表时间: 2004-12-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE
• 影响因子: 3.4
• 作者: Obata, K;Yamanaka, H;Noguchi, K
• 通讯作者: Noguchi, K

Differential expression patterns of mRNAs for P2X receptor subunits in neurochemically characterized dorsal root ganglion neurons in the rat

• DOI: 10.1002/cne.20393
• 发表时间: 2005-01-24
• 期刊: JOURNAL OF COMPARATIVE NEUROLOGY
• 影响因子: 2.5
• 作者: Kobayashi, K;Fukuoka, T;Noguchi, K
• 通讯作者: Noguchi, K