原発性胆汁性肝硬変の肝内胆管細胞培養株の樹立と病態解析への応用

原发性胆汁性肝硬化肝内胆管细胞培养系的建立及其在病理分析中的应用

• 批准号: 16790205
• 负责人: 原田 憲一
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790205/
• 关键词: 原発性胆汁性肝硬変; 培養胆管細胞; 自然免疫; 微生物; Toll-like receptor; Toll-Like receptor

原発性胆汁性肝硬変(PBC)の病態形成における菌体成分の関与について解明するため、PBC12症例,原発性硬化性胆管炎1症例,転移性肝癌(非癌部正常肝を使用)3症例からヒト肝内胆管上皮細胞培養株を樹立し、胆管系自然免疫について解析し、下記の結果を得た。(1)ヒト胆管細胞はToll様受容体(TLR)1〜6および細胞内シグナルアダプター分子(MyD88,IRAK,TRAF)を発現していた。また、TLRリガンドであるペプチドグリカン,リポタイコ酸,Poly(I:C),リポポリサッカライド,フラジェリン刺激にてNF-κB活性化および炎症性サイトカイン,ケモカイン,抗菌ペプチド産生が誘導された。(2)胆管細胞にエンドトキシントレランスが誘導され、その誘導に細胞内シグナル抑制分子IRAK-Mの発現亢進が関与していることを示唆した。(3)Th1型サイトカインであるIFN-γはヒト胆管細胞のTLR発現を亢進させ、さらにリガンドに対する感受性も亢進させた。(4)胆管細胞は抗炎症因子であるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)γを発現しているが、PBCの障害胆管ではPPARγの発現低下があり、微生物に対する感受性が亢進していると考えられた。このPPARγ発現低下はIFN-γにて惹起されること、またPPARγリガンド投与による抗炎症効果についても明らかにした。(5)TLRリガンド刺激でbcl-2ファミリー分子の発現挙動が見られ、胆道系自然免疫と胆管細胞アポトーシスとの関連性を示唆した。以上の結果より、胆道系自然免疫は単なる胆道感染に対する生体防御機構としてのみではなく、PBCでは獲得免疫との相互作用から自然免疫の異常な亢進と自然免疫応答による胆管細胞アポトーシス誘導が生じていると考えられ、PBC胆管病変の病態形成に関与していることが示唆された。

Pathogenesis of primary biliary cirrhosis (PBC) was studied in 12 cases, primary sclerosing cholangitis in 1 case, and metastatic liver cancer in 3 cases. (1)Cholangiocytes respond to Toll Receptors (TLR)1 - 6 and intracellular molecules (MyD88,IRAK,TRAF) to develop. TLR, TLR, TLR. (2)Bile duct cells are induced to express the intracellular inhibitory molecule IRAK-M. (3) Th1-type IFN-γ enhances TLR response in bile duct cells. (4)Bile duct cells are sensitive to anti-inflammatory factors such as PPAR γ, PBC, and microorganisms. The decrease in PPAR γ production causes IFN-γ to be released in response to anti-inflammatory effects. (5) The relationship between bcl-2, bcl-2 and TLR activation, the natural immunity of biliary system and the expression of Bile duct cells. These results indicate that the natural immunity of biliary tract system is related to the biological defense mechanism of biliary tract infection, and the interaction between acquired immunity and natural immunity is related to the abnormal hyperactivity of biliary tract infection and the induction of biliary tract cell dysfunction.

项目成果

Fractalkine and CX3CR1 are involved in the recruitment of intraepithelial lvmohocytes of intrahepatic bile ducts.

Fractalkine 和 CX3CR1 参与肝内胆管上皮内淋巴细胞的募集。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Hepatology 41・3
• 作者: Kumiko Isse;Kenichi Harada et al.
• 通讯作者: Kenichi Harada et al.

Interferon gamma accelerates NF-kappaB activation of biliary epithelial cells induced by Toll-like receptor and ligand interaction.

• 发表时间: 2006
• 期刊: Journal of clinical pathology
• 影响因子: 3.4
• 作者: K. Harada;K. Isse;Y. Nakanuma

Fractalkine and CX3CR1 are involved in the recruitment of Intraepithelial lymphocytes of intrahepatic bile ducts

• DOI: 10.1002/hep.20582
• 发表时间: 2005-03-01
• 期刊: HEPATOLOGY
• 影响因子: 13.5
• 作者: Isse, K;Harada, K;Nakanuma, Y
• 通讯作者: Nakanuma, Y

Characterization of biliary intra‐epithelial lymphocytes at different anatomical levels of intrahepatic bile ducts under normal and pathological conditions: Numbers of CD4+CD28– intra‐epithelial lymphocytes are increased in primary biliary cirrhosis

• DOI: 10.1111/j.1440-1827.2006.01913.x
• 发表时间: 2006-01
• 期刊: Pathology International
• 影响因子: 2.2
• 作者: K. Isse;K. Harada;Yasunori Sato;Y. Nakanuma

Th1 cytokine-induced downregulation of PPARgamma in human biliary cells relates to cholangitis in primary biliary cirrhosis.

Th1 细胞因子诱导的人胆细胞中 PPARgamma 的下调与原发性胆汁性肝硬化中的胆管炎有关。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Hepatology. 41(6)
• 作者: N.Mitsutake;et al.;中牟田 誠;Harada K et al.
• 通讯作者: Harada K et al.