原発性胆汁性肝硬変における肝内胆管破壊の分子機構

原发性胆汁性肝硬化肝内胆管破坏的分子机制

• 批准号: 14770071
• 负责人: 原田 憲一
• 金额: $ 2.88万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770071/
• 关键词: 原発性胆汁性肝硬変; 自己抗体; 細胞; アポトーシス; 胆管細胞; ミトコンドリア抗体; 分子相同性; リポポリサッカライド; 細菌

原発性胆汁性肝硬変(PBC)の肝内胆管破壊の分子機構として、菌体成分に対する胆管細胞の反応性(自然免疫機構)について検討し、以下の成果を得た。1.ヒト胆管細胞の樹立:PBC(4例)の他、対照疾患3例の肝組織からヒト胆管細胞株を樹立した。2.ミトコンドリア抗体(AMA)と菌体成分との交差反応性:ウシ心筋ミトコンドリアおよび菌株(P.acnes, E.coli)を抗原としてウエスタン法を行い、血清中AMAの対応抗原を検出した。その結果、ウシ心筋ミトコンドリアおよび菌体を抗原としたパターンとは一致せず、菌体のミトコンドリア成分の他、多数の蛋白成分と反応性を示し、AMAは菌体成分に対する自然抗体の一部であることが明らかとなったが、菌種特異的な抗体でないことが示唆された。3.胆管細胞における自然免疫機構の解明:上記培養胆管細胞株を用いて、胆管細胞は細菌成分認識受容体であるToll-like receptor (TLR)2,3,4,5および関連分子であるMD-2、TLRの下流に存在する細胞内シグナル分子(MyD88,IRAK-1)を発現しており、さらにTLRリガンド(菌体の主要細胞壁成分であるリポポリサッカライド,ペプチドグリカン)の刺激でNF-κBの活性化およびTNF-αの産生を示した。また、胆管細胞はIFN-γ(Th1型サイトカイン)存在下でTLR発現が亢進し、さらにTLRリガンドに対する反応性も亢進した。以上より、胆管細胞はリポポリサッカライドなどの菌体成分を認識することにより炎症性サイトカインを産生し、またPBCの胆管周囲の環境であるTh1型サイトカイン優位な状態では菌体成分に対する感受性も亢進していることが示唆された。4.以上の結果より、胆管細胞は独自の自然免疫機構を有しており、また菌体に対する自然免疫現象がPBCの胆管病態形成に加担していると推測され、自然免疫の制御がPBCの新たな治療法となることが示唆された。

In patients with primary biliary cirrhosis (PBC), the molecular mechanism of intrahepatic bile duct rupture, bacterial composition, bile duct cytopathic reactivity (natural immune mechanism), and the following results were successful. 1. The bile duct cells were isolated in PBC (4 cases) and radiation disease (3 cases). two。 The antibody (AMA), the bacterial composition, the cross reactivity, the heart, the heart, the strain (P.acnes, E.coli), the antigen (P.acnes, E.coli), the antigen, the AMA, the antigen, the antibody, the antigen, the antigen, the antibody, the antigen, the antibody, the antibody, the antibody The results showed that the antigens of the bacteria were consistent, the antigens of the bacteria were consistent, the ingredients of the bacteria were the same, most of the protein components were negative, and the natural antibodies of AMA were detected. 3. The natural immune mechanism of bile duct cell culture showed that the cell line of bile duct cell line was used, and the bacterial composition of bile duct cell was identified. The receptor Toll-like receptor (TLR) 2 was recognized by 3meme 4, and the TLR molecule was found in MyD88. IRAK-1) to stimulate the activation of NF- κ B, the activation of TNF- α, the activation of NF- κ B, the activation of TNF- α, and the activation of TNF- α. In the presence of IFN- gamma (Th1) in bile duct and biliary duct, hyperactivity of TLR was found in the presence of Th1

项目成果

Harada K, Tsuneyama K, Yasoshima M, Kanemori Y, Ohta H, Masuda S, Onai N, Matsushima K, Nakanuma Y.: "Type1 and type2 memory T cells imbalance shown by expression of intrahepatic chemokine receptors relates to pathogenesis of primary biliary cirrhosis."He

Harada K、Tsuneyama K、Yasoshima M、Kanemori Y、Ohta H、Masuda S、Onai N、Matsushima K、Nakanuma Y.：“肝内趋化因子受体表达显示的 1 型和 2 型记忆 T 细胞失衡与原发性胆汁性肝硬化的发病机制有关

Iwata M, Harada K, Katayanagi K, Saito T, Kaneko S, Kobayashi K, Nakanuma Y.: "Apoptosis of murine cultured biliary epithelial cells induced by glycochenodeoxycholic acid involves Fas receptor and its ligand."Hepatol Res. 25(3). 329-342 (2003)

Iwata M、Harada K、Katayanagi K、Saito T、Kaneko S、Kobayashi K、Nakanuma Y.：“甘氨鹅脱氧胆酸诱导的小鼠培养胆管上皮细胞凋亡涉及 Fas 受体及其配体。”Hepatol Res。

Harada K, Ohira S, Isse K, Ozaki S, Zen Y, Sato Y, Nakanuma Y.: "Lipopolysaccharide activates nuclear factor-kappaB through toll-like receptors and related molecules in cultured biliary epithelial cells."Lab Invest. 83(11). 1657-1667 (2003)

Harada K、Ohira S、Isse K、Ozaki S、Zen Y、Sato Y、Nakanuma Y.：“脂多糖通过培养的胆管上皮细胞中的 Toll 样受体和相关分子激活核因子 kappaB。”Lab Invest。