炎症・酸化ストレスに伴うインスリン抵抗性の分子機構の解明とその治療法の開発

阐明与炎症和氧化应激相关的胰岛素抵抗的分子机制及其治疗方法的开发

• 批准号: 16790503
• 负责人: 荻原 健英
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790503/
• 关键词: インスリン抵抗性; 炎症; 酸化ストレス; 糖尿病; 動脈硬化; 肝臓; 血管内皮細胞; NF-κB

糖尿病や動脈硬化の根底にあるインスリン抵抗性には、炎症や酸化ストレスが関与しており、細胞内のNF-κB経路の活性化が重要と考えられている。そこで、NF-κB経路活性化を抑制するIκB変異体を過剰発現させたトランスジェニックマウスを作製し、インスリン抵抗性や動脈硬化への影響を検討する研究を行った。われわれは以前に、培養細胞(3T3-L1脂肪細胞)を用いて、変異IκBの過剰発現によりインスリン抵抗性が改善すること、およびそのメカニズムの詳細(細胞内シグナル伝達分子の局在の変化)を報告した(Ogihara T, et al. Diabetologia,47:794-805,2004)。今回の研究では、変異IκBを血管内皮細胞で過剰発現させたトランスジェニックマウスを作製し、まず血管内皮細胞でのNF-κB活性化経路の抑制を確認した。このマウスでは、高齢・高脂肪食負荷などに伴う耐糖能低下やインスリン抵抗性増加が改善することが明らかになった。さらに、マウスにアンジオテンシンIIを持続注入し血圧を上昇させる実験を行ったところ、このトランスジェニックマウスでは血圧上昇が抑えられることが分かった。現在、このマウスを用いて、動脈カフ障害による内膜肥厚が抑制されるかどうかの検討や、ApoEノックアウトマウスと交配させた場合の動脈硬化発症が抑制されるかの検討を進めている。このマウスにおいて、血管局所でのNF-κB活性化経路の抑制が、なぜ全身のインスリン抵抗性や高血圧を改善しているかが今後の重要な検討課題と考えている。将来的にはこれらの結果を、NF-κB活性化の抑制に基づいたインスリン抵抗性治療および動脈硬化抑制薬剤の開発に役立てたい。

Diabetes mellitus and atherosclerosis in the root causes of disease resistance, inflammation, acidification, and changes in the activity of NF-κB pathway in cells are important. To investigate the inhibition of NF-κB pathway activation, the development of NF-κB protein and its inhibition, and the effect of NF-κ B resistance on atherosclerosis. A detailed report on the improvement of cell resistance in previously cultured cells (3T3-L1 adipocytes) using different IκB gene expression was presented (Ogihara T, et al. Diabetologia,47:794- 805, 2004). The present study confirms the inhibition of NF-κB activation pathway in vascular endothelial cells by regulating the expression of NF-κB in vascular endothelial cells. High fat load, low glucose tolerance, increased resistance The blood pressure of the patient was increased. Now, the use of these drugs, arterial damage, intimal hypertrophy, inhibition of atherosclerosis, ApoE, inhibition of atherosclerosis in mating situations, and further development of these drugs. The inhibition of NF-κB activation pathway in vascular organs, the improvement of systemic resistance and hypertension are important research topics in the future. In the future, the results of this study will be based on the inhibition of NF-κB activity, the development of resistance therapy and atherosclerosis inhibition agents.

项目成果

Serum concentrations of resistin-like molecules beta and gamma are elevated in high-fat-fed and obese db/db mice, with increased production in the intestinal tract and bone marrow.

在高脂肪喂养和肥胖的 db/db 小鼠中，抵抗素样分子 β 和 γ 的血清浓度升高，肠道和骨髓中的产量增加。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Diabetologia. 48・5
• 作者: Kojima S;Nakahara T;Nagai N;Muranaga T;Tanaka M;Yasuhara D;Masuda A;Date Y;Ueno H;Nakazato M;Naruo T;Shojima N
• 通讯作者: Shojima N

A novel protein kinase B (PKB)/AKT-binding protein enhances PKB kinase activity and regulates DNA synthesis

• DOI: 10.1074/jbc.m500586200
• 发表时间: 2005-05-06
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Anai, M;Shojima, N;Asano, T
• 通讯作者: Asano, T

Dissipating excess energy stored in the liver is a potential treatment strategy for diabetes associated with obesity

• DOI: 10.2337/diabetes.54.2.322
• 发表时间: 2005-02-01
• 期刊: DIABETES
• 影响因子: 7.7
• 作者: Ishigaki, Y;Katagiri, H;Oka, Y
• 通讯作者: Oka, Y

インスリン抵抗性とNF-κB経路

胰岛素抵抗和 NF-κB 通路

• 发表时间: 2004
• 期刊: 内分泌・糖尿病科 18巻
• 作者: Ogihara T;et al.;荻原 健英;荻原 健英
• 通讯作者: 荻原 健英

Signals from intra-abdominal fat modulate insulin and leptin sensitivity through different mechanisms: neuronal involvement in food-intake regulation.

• DOI: 10.1016/j.cmet.2006.02.001
• 发表时间: 2006-03
• 期刊: Cell metabolism
• 影响因子: 29
• 作者: Tetsuya Yamada;H. Katagiri;Y. Ishigaki;T. Ogihara;Junta Imai;Kenji Uno;Yutaka Hasegawa;Junhong Gao;H. Ishihara;A. Niijima;H. Mano;H. Aburatani;T. Asano;Y. Oka