主要AGE構造体の同定とその臨床への応用

生体には様々な翻訳後修飾の機構が存在するが、メイラード反応は特に糖尿病合併症、動脈硬化症といった加齢に伴って発症頻度が増加する病態との関与が強く指摘されている。申請者はメイラード反応後期生成物であるAdvanced glycation end products(AGE)の生成メカニズムを分子レベルで解析している。平成17年度の研究成果より、(1)我々が発見したglycolaldehyde由来新規AGE構造体であるGA-pyridineが糖尿病性腎症の糸球体に蓄積し、さらにその蓄積度は病態の進行に伴って促進していることから、腎症の進展にはglycolaldehydeによる蛋白の修飾が関与していることが明らかとなった。(2)腎症モデルラットにおいて、腎症の進展に伴って糸球体にAGE構造体の一つであるPentosidineが蓄積することが明らかとなり、GA-pyridineと同様、腎症の進展にはAGEによる蛋白の翻訳後修飾が関与している可能性が示唆された。(3)システインとフマル酸とのadductである(2-succinyl)cysteine(2SC)を同定した。本構造がヒト血清アルブミン等に存在することから、生体でクレブスサイクルによる蛋白の翻訳後修飾が進行していることを明らかにした。(4)肺胞II型細胞株として知られるA549細胞に発現するAGE受容体を解析した結果、本細胞には以前に我々がAGE受容体として報告したscavenger receptor familyとは異なる新規のAGE受容体が発現していることが明らかとなった。

生体には様々な翻訳後修飾の機構が存在するが、メイラード反応は特に糖尿病合併症、動脈硬化症といった加齢に伴って発症頻度が増加する病態との関与が強く指摘されている。申請者はメイラード反応後期生成物であるAdvanced glycation end products(AGE)の生成メカニズムを分子レベルで解析している。平成17年度の研究成果より、(1)我々が発見したglycolaldehyde由来新規AGE構造体であるGA-pyridineが糖尿病性腎症の糸球体に蓄積し、さらにその蓄積度は病態の進行に伴って促進していることから、腎症の進展にはglycolaldehydeによる蛋白の修飾が関与していることが明らかとなった。(2)腎症モデルラットにおいて、腎症の進展に伴って糸球体にAGE構造体の一つであるPentosidineが蓄積することが明らかとなり、GA-pyridineと同様、腎症の進展にはAGEによる蛋白の翻訳後修飾が関与している可能性が示唆された。(3)システインとフマル酸とのadductである(2-succinyl)cysteine(2SC)を同定した。本構造がヒト血清アルブミン等に存在することから、生体でクレブスサイクルによる蛋白の翻訳後修飾が進行していることを明らかにした。(4)肺胞II型細胞株として知られるA549細胞に発現するAGE受容体を解析した結果、本細胞には以前に我々がAGE受容体として報告したscavenger receptor familyとは異なる新規のAGE受容体が発現していることが明らかとなった。