実験的自己免疫性筋炎におけるICOSの病態関与とICOS阻害治療

ICOS在实验性自身免疫性肌炎中的病理学参与和ICOS抑制治疗

• 批准号: 16790561
• 负责人: 勝又 康弘
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790561/
• 关键词: 多発性筋炎; ICOS

これまで我々は、Lewisラットへのヒト組換えC蛋白フラグメントの免疫で、多発性筋炎の実験モデル動物である実験的自己免疫性筋炎(experimental autoimmune myositis,EAM)を安定して誘導できることを確認し、報告した。今回我々は、6週齢の雌Lewisラットにヒト組換えC蛋白フラグメントを週1回、計3回免疫すると共に、抗ICOS抗体またはコントロール抗体を初回免疫の1週間後から週2回投与した。最終免疫の2週間後にラット後肢筋組織を採取し、HE染色を行い、炎症スコアを測定した。各種1次抗体を用いて免疫染色を行った。リンパ節と脾臓からリンパ球を分離し、C蛋白に対する反応性を検討した。屠殺時に採血を行い,抗C蛋白抗体の血清中濃度をELISA法で測定した。コントロール抗体を投与したC蛋白免疫ラット筋組織では無治療ラットEAMでの検討と同様な激しい筋炎所見を認め、筋炎組織へのCD8陽性T細胞とCD11b/c陽性マクロファージの浸潤と、CD8陽性T細胞におけるICOSの発現を認めた。一方、抗ICOS抗体投与群ではコントロール抗体投与群に比べて組織学的炎症スコアの有意な改善を認めた。また、筋組織においてICOSの発現は認めなかった。しかし、C蛋白で刺激したリンパ節細胞や脾細胞の^3H-thymidineの取り込みとIFN-γ産生は、両群で用量依存性に増加し、抗ICOS抗体投与によっては低下しなかった。ラット血清中の組換えC蛋白フラグメントに対する抗体価も,両群とも無処置ラット群に比べて上昇しており,2群間で有意な差は認めなかった。上記の結果は本EAMの病態形成におけるICOS-ICOSリガンドの相互作用の重要性を示すと考えられた。抗ICOS抗体による病態改善の機序として抗原刺激によるT細胞増殖の抑制や自己抗体産生の抑制を想定したが,今回の研究では確認できなかった。

In this case, the Lewis family members of T cells and C protein were identified and reported as having stable autoimmune myositis (EAM). In the present study, the female Lewis virus at 6 weeks old was injected with C protein at 1 week and 3 times a week. The anti-ICOS antibody was injected at 2 times a week after the initial immunization. After 2 weeks of final immunization, hindlimb muscle tissue samples were taken, HE staining was performed, and inflammation was measured. All kinds of antibodies were used for immunostaining. The protein C is a protein that can be isolated from the liver. The serum concentration of anti-protein C antibody was determined by ELISA during blood sampling. The same findings as those seen in tendon inflammation after administration of Kontrol antibody to protein-C-immunized tendon tissues without treatment for EAM were also recognized. The infiltration of CD8-positive T cells and CD11b/c-positive macrophages in the tendon tissues and the occurrence of ICOS in CD8-positive T cells were also recognized. One side, anti-ICOS antibody administration group, anti-ICOS antibody administration group, compared with histological inflammation group significantly improved The ICOS is developed by the organization of tendons and tendons. IFN-γ production increased dose-dependently with protein C stimulation and decreased with anti-ICOS antibody administration. In the serum, there is a group of C proteins that increase in the antibody level, and there is a group of C proteins that increase in the antibody level. The above results demonstrate the importance of ICOS-ICOS interactions in the pathogenesis of EAM. Anti-ICOS antibodies are expected to inhibit T cell proliferation and antibody production through antigen stimulation.