細胞内薬物送達の制御を目指した新規構造スイッチング型膜透過ペプチドの設計と開発

设计和开发旨在控制细胞内药物输送的新型结构转换穿膜肽

基本信息

  • 批准号:
    05J02256
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.73万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2005 至 2008
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

アルギニンやリジン残基を多く含むペプチド(塩基性ペプチド)が細胞内に容易に移行することが見出され、この性質を利用したin vitroやin vivoでのドラッグデリバリーが盛んに研究されている。しかし現段階において、この塩基性ペプチドの細胞内移行は細胞選択性がなく(非特異的)、薬物キャリア分子としての将来への応用を考えた場合、高い細胞内移行能を部位特異的に自由に制御する技術が必ず必要となる。研究代表者らは塩基性ペプチドの細胞内移行能がその構造によって大きく変化することを見出していることから、本研究では構造を変化させることで自由に細胞内移行が制御できる塩基性ペプチドをデザインし、合成を行った。これまで、光照射やpH変化によって特異的に構造変化を起こし、細胞内移行能を獲得する塩基性ペプチドの設計および合成を行ってきた。具体的には光照射によって切断されるリンカーとしてニトロベンジル基を含むもの、あるいはpHの低下(pH5付近)により分子内で自己分解が起こるリンカーを組み込んだものを合成した。しかしながらこれらは非常に不安定であり合成が困難であることから、安定で簡単に合成できるものを目指し現在他の光感受性リンカーに関して引き続き検討を行っている。また、より実際的なターゲットとして、疾病特異的に細胞外で検出されるプロテアーゼに注目し、これらによって特異的に切断される配列を組み込んだ塩基性ペプチドを合成した。疾病特異的なプロテアーゼとして、前立腺特異抗原(PSA、前立腺がん)やマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP、がん)、カテプシン(炎症部位)を取り上げ、これらの塩基性ペプチドが酵素処理により構造を変化させることを確認した。現在、これらのペプチドの細胞内移行が酵素の有無により制御可能であるかについて主にHeLa細胞を用いて検討を行っている。またPSAを培養液中に分泌する前立腺がん由来細胞株(DU145)を用い、前立腺がんへのターゲティングを目指し検討を行っている。これと同時に、塩基性ペプチドの細胞内移行において、濃度依存的にサイトゾルに直接移行する経路が存在することを見出した。通常塩基性ペプチドは、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれることが知られているが、投与濃度が閾値を超えるとエンドサイトーシスだけでなく、サイトゾルへと直接移行することを見出した。この現象は、これまでの塩基性ペプチドの細胞内移行とは全く異なるものであり、今まで困難とされていた細胞質への直接的な物質導入の可能性を強く示すものである。この発見に関しては、学会発表を行うとともに、Bioconjugate Chemistry誌に発表した。また、塩基性ペプチドの細胞内移行に重要なアルギニン側鎖(グアニジド基)に注目し、これをソルビトールの水酸基に導入した新たな細胞内デリバリーベクターについても検討を行い、これがミトコンドリアに効率よく集積することなどを見出し、Angewandte Chemie International Edition誌に発表した。
A large number of amino acid residues are included in this study, which makes it easy to migrate in cells and to utilize these properties in vitro and in vivo. In the present stage, the intracellular migration of these basic molecules, the cellular selectivity (non-specific), and the molecular and future use of these molecules are necessary for the study of high intracellular migration energy and site-specific free control techniques. The researchers represented the structural transformation of the intracellular migration of the basic molecules, and the structural transformation of the free intracellular migration of the basic molecules. The structure of the cell was changed by light irradiation, and the basic design and synthesis of the cell was obtained. Specific light irradiation to cut off the color, color. It's very unstable. It's very difficult to synthesize. It's very stable. It's very difficult to synthesize. It's very difficult to synthesize. In addition to the above, the disease specific extracellular matrix can also be used to synthesize the basic matrix. Disease specific antigens (PSA, prostate), MMP (MMP), CTV (inflammatory site) are selected and identified. Now, this selection of intracellular migration enzymes for the presence or absence of control is possible. A cell line derived from the prostate secreting PSA in culture medium (DU145) was used in the study. The existence of simultaneous, basic and concentration-dependent intracellular migration pathways has been demonstrated. In general, the concentration of the drug in the cell is higher than the threshold value, and the concentration of the drug is higher than the threshold value. This phenomenon, however, is difficult to demonstrate by showing the possibility of direct transfer of substances into the cytoplasm. This discovery is related to the launch of the Bioconjugate Chemistry project. In addition, the introduction of a new type of hydroxyl group into the intracellular migration of the protein, which is essential for the intracellular migration of the protein, has been reported in Angewandte Chemie International Edition.

项目成果

期刊论文数量(20)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
膜透過性アルギニンペプチド:細胞による効率的な取り込みとプロテオグリカン依存性
膜渗透性精氨酸肽:细胞的有效摄取和蛋白聚糖依赖性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    中瀬生彦;田所明子;武内敏秀;二木史朗
  • 通讯作者:
    二木史朗
Effects of cell-permeating peptide binding on the distribution of 125I-labeled Fab fragment in rats
  • DOI:
    10.1021/bc050258k
  • 发表时间:
    2006-05-17
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.7
  • 作者:
    Kameyama, S;Horie, M;Futaki, S
  • 通讯作者:
    Futaki, S
Distribution of immunoglobulin Fab fragment conjugated with HIV-1 REV peptide following intravenous administration in rats
  • DOI:
    10.1021/mp050064m
  • 发表时间:
    2006-03-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.9
  • 作者:
    Kameyama, Shouju;Okada, Ritsuko;Futaki, Shiroh
  • 通讯作者:
    Futaki, Shiroh
Cellular internalization and distribution of arginine-rich peptides as a function of extracellular peptide concentration, serum, and plasma membrane associated proteoglycans
  • DOI:
    10.1021/bc700289w
  • 发表时间:
    2008-03-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.7
  • 作者:
    Kosuge, Michie;Takeuchi, Toshihide;Futaki, Shiroh
  • 通讯作者:
    Futaki, Shiroh
Interaction of arginine-rich peptides with membrane-associated proteoglycans is crucial for induction of actin organization and macropinocytosis
  • DOI:
    10.1021/bi0612824
  • 发表时间:
    2007-01-16
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    Nakase, Ikuhiko;Tadokoro, Akiko;Futaki, Shiroh
  • 通讯作者:
    Futaki, Shiroh
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知道了