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ハンチントン病原因蛋白質の凝集機構とアルギニン誘導体による凝集阻害機構の理論研究

亨廷顿病致病蛋白聚集机制及精氨酸衍生物聚集抑制机制的理论研究

基本信息

批准号：
22KJ3190
负责人：
谷本勝一
金额：
$ 2.83万
依托单位：
National Institutes of Natural Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

異常伸長ポリグルタミン(polyQ)鎖をもつ変異ハンチンチン(mHTT)は神経細胞内に凝集し、ハンチントン病を引き起こすことが知られている。本研究では、mHTTの凝集メカニズム、mHTTの凝集をアルギニンとそのエステル誘導体が阻害するメカニズム、及びアミノ酸の中でアルギニンだけがmHTTに対する凝集阻害効果をもつ要因を、理論的に解明することを目的としている。2022年度は、アルギニンによるmHTTの凝集阻害メカニズムを解析する上で基礎となる、polyQ鎖に対するアルギニンの凝集阻害メカニズムの解明のためのシミュレーション研究に取り組んだ。系として、1.polyQ鎖のみを含む水溶液系、2.polyQ鎖の周囲にアルギニンを多数配置した水溶液系、3.polyQ鎖の周囲にリジンを多数配置した水溶液系の三種類作成し、分子動力学シミュレーションを行った。シミュレーション手法には拡張アンサンブル法の一つであるレプリカ置換法を適用した。polyQ鎖の分子内βシート構造の形成確率を計算したところ、対象とした三種類の水溶液系の間に明確な差は見られなかった。一方で、polyQ鎖と接触するアルギニンまたはリジンの個数を計算した結果、アルギニンの方がpolyQ鎖と接触する個数が多いことが分かった。この結果は、アルギニンは他のアミノ酸よりもpolyQ鎖の近傍に多く存在することでpolyQ鎖が他のpolyQ鎖と相互作用するのを防ぎ、凝集を阻害していることを示唆している。さらに、polyQ鎖とアルギニンまたはリジンとの間に形成される水素結合について解析したところ、アルギニンの方が多くの水素結合をpolyQ鎖との間で形成し、なおかつ、二つのアミノ酸の側鎖の構造の違いが水素結合の数の差に大きく影響を及ぼしていることが分かった。

Abnormal elongation of polychrome (polyQ) locks causes aggregation and disease in neurons. In this study, the aggregation of mHTT, the aggregation of mHTT, the In 2022, the aggregation resistance of mHTT was analyzed on the basis of polyQ lock and the aggregation resistance of mHTT was analyzed on the basis of polyQ lock. 1. PolyQ-lock solution; 2. PolyQ-lock solution; 3. PolyQ-lock solution; 3. Molecular dynamics solution. The method of substitution is applicable to the case of a case in which the case is closed. Calculation of the formation accuracy of intramolecular β-structure of polyQ chain The number of contacts for a single, polyQ lock is calculated. The number of contacts for a single, polyQ lock is calculated. The results show that polyQ locks are resistant to aggregation and interaction with other polyQ locks. In addition, the polyQ lock is formed in the middle of the water element combination, the analysis is carried out in the middle of the water element combination, and the solution is carried out in the middle of the water element combination.