ハンチントン病原因蛋白質の凝集機構とアルギニン誘導体による凝集阻害機構の理論研究

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異常伸長ポリグルタミン(polyQ)鎖をもつ変異ハンチンチン(mHTT)は神経細胞内に凝集し、ハンチントン病を引き起こすことが知られている。本研究では、mHTTの凝集メカニズム、mHTTの凝集をアルギニンとそのエステル誘導体が阻害するメカニズム、及びアミノ酸の中でアルギニンだけがmHTTに対する凝集阻害効果をもつ要因を、理論的に解明することを目的としている。2022年度は、アルギニンによるmHTTの凝集阻害メカニズムを解析する上で基礎となる、polyQ鎖に対するアルギニンの凝集阻害メカニズムの解明のためのシミュレーション研究に取り組んだ。系として、1.polyQ鎖のみを含む水溶液系、2.polyQ鎖の周囲にアルギニンを多数配置した水溶液系、3.polyQ鎖の周囲にリジンを多数配置した水溶液系の三種類作成し、分子動力学シミュレーションを行った。シミュレーション手法には拡張アンサンブル法の一つであるレプリカ置換法を適用した。polyQ鎖の分子内βシート構造の形成確率を計算したところ、対象とした三種類の水溶液系の間に明確な差は見られなかった。一方で、polyQ鎖と接触するアルギニンまたはリジンの個数を計算した結果、アルギニンの方がpolyQ鎖と接触する個数が多いことが分かった。この結果は、アルギニンは他のアミノ酸よりもpolyQ鎖の近傍に多く存在することでpolyQ鎖が他のpolyQ鎖と相互作用するのを防ぎ、凝集を阻害していることを示唆している。さらに、polyQ鎖とアルギニンまたはリジンとの間に形成される水素結合について解析したところ、アルギニンの方が多くの水素結合をpolyQ鎖との間で形成し、なおかつ、二つのアミノ酸の側鎖の構造の違いが水素結合の数の差に大きく影響を及ぼしていることが分かった。