Verbindung der Zytokin-vermittelten Signaltransduktion mit der Zellzyklusregulation durch die Pim-1 Kinase

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Pim-1 ist eine Serin/Threonin Kinase, die in Zellen des hämatopoetischen Systems exprimiert wird und dort auch als Onko-Protein wirken kann. Die Expression des Pim-1 Gens wird durch verschiedene Zytokine darunter Interleukin-2, -3 und -7 direkt durch den JAK/STAT Signalweg angeschaltet. Eine hohe Expression von Pim-1 nach Zytokinwirkung bewirkt zelltypspezifisch entweder beschleunigte Proliferation und Hemmung der Apoptose oder Arrest und Differenzierung. Wie die Steuerung dieser Prozesse über Pim-1 mit dem JAK/STAT Signalweg verbunden ist, ist ungeklärt und Gegenstand dieses Antrages. Wir haben mit Hilfe eines neuartigen Hefe-2 Hybridsystems und biochemischer Verfahren drei neue Pim-1 Interaktionspartner identifiziert: Das mit STAT3 interagierende Protein PIAS3, die Serin/Threonin Kinase C-TAK1, die den G2 spezifischen Zellzyklusregulator CDC25C phosphorylieren kann, und das an Proteinkinase C-zeta bindende Protein ZIP. Der PKC-zeta/ZIP Komplex ist an der Weiterleitung CDC42 abhängiger Signale involviert. Wir wollen im vorliegenden Projekt klären, auch welche Weise Pim-1 den STAT3 Signalweg über PIAS2 reguliert, wie Pim-1 über eine Interaktion mit C-TAK1 die Zellzyklusprogression in Abhängigkeit einer Zytokinwirkung regulieren kann, und ob Pim-1 durch eine Interaktion mit PKC-zeta/ZIP in den von CDC42 initiierten Signalweg eingreifen kann.