上皮組織におけるがん原遺伝子Srcとその制御因子CSKの機能解析

上皮组织中原癌基因Src及其调节因子CSK的功能分析

• 批准号: 05J09996
• 负责人: 八木 玲子
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J09996/
• 关键词: Csk; SFK; 表皮; 細胞骨格; 炎症; コンディショナルノックアウト; 上皮細胞; コンディションルノックアウ; 細胞間接着

本研究は上皮組織におけるSFKの生理的役割と、Cskの担うSFKの活性制御機構破綻によるがんの形成や悪性化促進の分子機序解明を目的としている。これまでに、Cskを表皮特異的にノックアウトしたK5 Csk-KOマウスにおいて表皮細胞の過剰増殖、分化の遅延、細胞間接着や細胞骨格の形成異常、MMPなどの発現上昇が確認されていた。さらに細胞骨格形成異常はRaclの恒常的活性化によるものであることが示され、表皮の肥厚化は表皮下での炎症誘導に伴うものであることが示唆された。これらの表現型はがんの形成・悪生化の過程で見られるものであることから、化学物質による多段階的発癌実験を試みた。その結果、Cskのヘテロノックアウトにおいても腫瘍の形成促進が認めちれた。SFKはがんのごく後期過程、特に浸潤・転移の過程に関与していると考えられているため、初期の段階にも関与しうるというこの結果はがんとCsk/SFKシグナルとの関係を理解する上で興味深い結果であると考えられる。また、Cskノックアウト細胞は極性形成にも異常が認められることがわかった。FRETによってRhoファミリーsmallGTPasesの細胞内活性変化を観察したところ、Cskノックアウト細胞では一方向での局所的な活性変化が認められず、細胞辺縁全体で活性化が認められた。これによってCskノックアウト細胞の運動性か低下したのではないかと考えられる。また、細胞間接着形成時、通常はRaclの活性低下が認められるが、Cskノックアウト細胞ではそれが認められず、細胞間接着形成異常の原因のひとつと考えられた。これらのことから、SFKの活性制御機構はRhoファミリーの局所的な活性化を生み出すために必要不可欠であることがわかった。

The aim of this study is to elucidate the physiological mechanism of SFK in epithelial tissue, the mechanism of SFK activity regulation, and the molecular mechanism of SFK activity promotion. The proliferation, differentiation and differentiation of epidermal cells, abnormal formation of intercellular and cellular bone cells, and increased expression of MMP were confirmed. The abnormal cellular bone formation is accompanied by the constant activation of Racl, epidermal hypertrophy and inflammation induction under the epidermis. The phenotype of the tumor is formed by biochemical processes, and the multi-stage development of cancer is tried by chemical substances. As a result, the formation of Csk's tumor was promoted. SFK is the result of the study on the relationship between Csk and SFK in the late stage, special infiltration and migration. The cell polarity is formed abnormally. The intracellular activity of FRET cells was observed in one direction and in the whole cell. The mobility of these cells is low. When the cells are connected, the activity of Racl is usually low, and the reason for the abnormality of the cells is usually low. The activity control mechanism of SFK is necessary for the activation of Rho and SFK.

项目成果

C‐terminal Src kinase controls development and maintenance of mouse squamous epithelia

• DOI: 10.1038/sj.emboj.7601595
• 发表时间: 2007-03
• 期刊: The EMBO Journal
• 作者: R. Yagi;S. Waguri;Y. Sumikawa;S. Nada;Chitose Oneyama;S. Itami;C. Schmedt;Y. Uchiyama;M. Okada

Ablation of Csk in neural crest lineages causes corneal anomaly by deregulating collagen fibril organization and cell motility.

神经嵴谱系中 Csk 的消融通过解除胶原纤维组织和细胞运动的调节而导致角膜异常。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Dev Biol. 315
• 作者: Takatsuka A;Yagi R;Koike M;Oneyama C;Nada S;Schmedt C;Uchiyama Y;Okada M.
• 通讯作者: Okada M.

表皮組織構築におけるSFK/Cskの生理的機能解析

SFK/Csk在表皮组织构建中的生理功能分析

• 发表时间: 2007
• 作者: 小根山千歳;疋田智也;塩谷健悟;岡田雅人;黒岩美帆;辰巳真有美;小根山千歳;疋田智也;高橋佑介;鈴木慶;井上健;渡利彰浩;Bunsho Itch;Nozomu Takata;疋田智也;高塚敦子;小根山千歳;八木 玲子
• 通讯作者: 八木 玲子