神経細胞の移動に重要なモータータンパク質のシグナル伝達経路の解明

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脊椎動物の脳を形成する神経細胞間には綿密なネットワークが構築されている。ネットワークの構築において神経細胞の移動は必要不可欠なものである。この神経細胞の移動に異常が起こると滑脳症やMiller-Dieker症候群(MDS)等の大脳皮質の形成異常が引き起こされる。私はこれまでMDSの原因遺伝子の解明を試み、その結果Lis1及び14-3-3εがMDSの原因遺伝子であること、及び14-3-3εがリン酸化Ndel1と結合することを明らかにした。しかし、14-3-3εとリン酸化Nudelが結合することによってどのようなシグナルが下流へと伝達されていくのかは明らかではなく、エフェクターである細胞質ダイニンのモーター活性の制御機構も不明のままである。そこで私はNdel1のリン酸化・脱リン酸化による細胞質ダイニンの制御機構を解明することによってシグナル伝達経路の詳細を明らかすることを目的として研究を進めた。私はNdel1の脱リン酸化酵素としてProtein Phosphatase 4(PP4)を同定し、PP4のKOマウスを用いてNdel1及びPP4の生理的意義について細胞レベル及び個体レベルで解析を行った。その結果、PP4のKOマウスにおいて神経細胞の移動や脊椎形成など神経系の発生及び骨形成に異常が見られた。また、コンディショナルKOマウス(CKOマウス)から繊維芽細胞を樹立しCre-LoxPの系を用いて細胞レベルでPP4を欠損させることによってPP4の機能解析を行った。その結果、PP4が細胞形態の維持や細胞の増殖及び細胞死に非常に重要な役割を担っていることを明らかにした。