Functional studies on steric structure of ion channels -supporting voltage-dependent fluctuations of voltage-sensor domains of ion channels in lipid bilayer membrane-

离子通道空间结构的功能研究 - 支持脂质双层膜中离子通道电压传感器域的电压依赖性波动 -

基本信息

项目摘要

An image of steric structure of ion channels has been illustrated by Mackinnon at al (2003) in the studies of crystal structure of potassium channels. According to them, voltage sensor domains fluctuate voltage-dependently in the lipid bilayer membrane outside of pore domains. Ciguatoxins (Mw is just over 1000) are composed of 13 ether rings (A to M ring), lipid soluble, have relatively rigid structure and selectively activate voltage-dependent sodium channels (VDSC). Theses distinct features of this toxin may well contribute to elucidating steric structure of VDSC by analyzing interaction of ciguatoxins and VDSC. By doing this, we obtained four important results regarding structural information of VDSC. 1. One of the synthesized ciguatoxin, CTX3C selectively acts on domain 2 of 4 membrane-spanning domains of VDSC. 2. Experiments using biotinized CTX3C or 51-OH-CTX3C at B-ring indicated that A or B ring side of the molecule acts as functional group of cigatoxins. 3. Subtle structural changes in F-ring (structural alteration of original 9-membered F-ring to 8 or 10-membered ring) induced important reduction in potency of CTX3C action. 4. CTX3C preferentially modulates tetrodotoxin-resistant pain-sensing sodium channel, Na_<v>1.8, through acting on domain 2 of the molecule over tetrodotoxin-sensitive Na channels, Na_<v>1.2 and Na_<v>1.4. These results indicate importance of domain 2 in the structural studies of VDSC.
在钾离子通道晶体结构的研究中,Mackinnon等(2003)展示了离子通道的立体结构图像。根据他们的研究,电压传感器域在孔域外的脂质双层膜上随电压波动。西卡毒素(Mw略大于1000)由13个醚环(A ~ M环)组成,具有脂溶性,结构相对刚性,选择性激活电压依赖性钠通道(VDSC)。该毒素的这些明显特征可能有助于通过分析雪卡毒素与VDSC的相互作用来阐明VDSC的空间结构。通过这样做,我们得到了关于VDSC结构信息的四个重要结果。1. 合成的雪卡毒素之一,CTX3C选择性作用于VDSC的4个跨膜结构域中的2域。2. 生物化CTX3C或51-OH-CTX3C在B环的实验表明,分子的A或B环侧作为雪卡毒素的官能团。3. f环的细微结构变化(从原来的9元f环转变为8元或10元f环)导致CTX3C作用效能显著降低。4. CTX3C通过作用于河豚毒素敏感Na通道Na_<v>1.2和Na_<v>1.4的分子结构域2,优先调节河豚毒素抗性痛觉钠通道Na_<v>1.8。这些结果表明结构域2在VDSC结构研究中的重要性。

项目成果

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構造特異的なシガトキシンアナログの作用
结构特异性雪卡毒素类似物的作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yamaoka K;Inoue M;Kondou C;Miyazaki K;Hirama M;Seyama I;山岡 薫;山岡 薫;山岡 薫
  • 通讯作者:
    山岡 薫
The search for ciguatoxin binding sites on Na_v 1.4 Na channels.
寻找 Na_v 1.4 Na 通道上的雪卡毒素结合位点。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yamaoka K;Inoue M;Kondou C;Miyazaki K;Hirama M
  • 通讯作者:
    Hirama M
Structure-function relationships of ciguatoxin analogs studied on Nav1.2 and Nav1.8 channels
在 Nav1.2 和 Nav1.8 通道上研究的雪卡毒素类似物的结构-功能关系
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yamaoka K;Inoue M;Kondou C;Miyazaki K;Hirama M;Seyama I
  • 通讯作者:
    Seyama I
Ciguatoxin preferentially activates Nav1.8 Na^+ channels compared with those of Nav1.4 heterologously expressed in cell lines.
与细胞系中异源表达的 Nav1.4 通道相比,雪卡毒素优先激活 Nav1.8 Nak 通道。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yatnaoka K;Inoue M;Kondou C;Miyazaki K;Hirama M;Seyama I
  • 通讯作者:
    Seyama I
Two critical residues in p-loop regions of puffer fish Na+ channels on TTX sensitivity
  • DOI:
    10.1016/j.toxicon.2007.10.014
  • 发表时间:
    2008-03-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2.8
  • 作者:
    Maruta, Satoshi;Yamaoka, Kaoru;Yotsu-Yamashita, Mari
  • 通讯作者:
    Yotsu-Yamashita, Mari
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